Morphine

Morphine

Syst??matique ( UICPA ) nom
(5α, 6α) -7,8-did??hydro- 4,5-??poxy-17-m??thyl morphinane-3,6-diol
Les donn??es cliniques
Les noms commerciaux	Mscontin, Oramorph
AHFS / Drugs.com	monographie
Chat de grossesse.	C ( UA ) C ( US )
Statut l??gal	Contr??l??e (S8) ( UA ) L'annexe I ( CA ) Annexe II ( Etats-Unis ) Horaires stup??fiants I et III ( Nations Unies ) Prescription m??dicale Seulement
la responsabilit?? de la d??pendance	Tr??s ??lev?? (la morphine, entre autres opiac??s sont connus pour causer de graves probl??mes abus, la tol??rance, d??pendance et de sevrage)
Routes	Inhalation ( fumeur), insufflation (renifler), par voie orale, rectale, sous-cutan??e (SC), intramusculaire (IM), par voie intraveineuse (IV), et intrath??cale (IT)
Des donn??es pharmacocin??tiques
Biodisponibilit??	20-40% (orale), de 36 ?? 71% (par voie rectale), 100% (IV / IM)
La liaison aux prot??ines	30 ?? 40%
M??tabolisme	H??patique 90%
Demi-vie	2-3 heures
Excr??tion	R??nale 90%, 10% biliaire
Identificateurs
Num??ro CAS	57-27-2 Y 64-31-3 (sulfate neutre), 52-26-6 (chlorhydrate)
Code ATC	N02 AA01
PubChem	CID 5288826
Ligand IUPHAR	1627
DrugBank	DB00295
ChemSpider	4450907 Y
UNII	76I7G6D29C Y
KEGG	D08233 Y
ChEBI	CHEBI: 17303 Y
ChEMBL	CHEMBL70 Y
donn??es chimiques
Formule	C 17 H 19 N O 3
Mol. masse	285,34
SMILES CN1CC [C @] 23C4 = C5C = CC (O) = C4O [C @ H] 2 [C@@H] (O) C = C [C @ H] 3 [C @ H] 1C5
InChI InChI=1S/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15-12(19)4-2-9(14(15)17)8-11(10)18/h2-5,10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1 Y Key: BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Y
Les donn??es physiques
Solubilit?? dans l'eau	HCl & sulf .: 60 mg / ml (20 ?? C)
Y (Qu'est-ce que c'est?) (V??rifier)

Morphine ( INN) (pron .: / m ɔr fa Je n /; MS Contin, MSIR, Avinza, Kadian, Oramorph, Roxanol, Kapanol) est un puissant opiac??s analg??sique m??dicament qui est utilis?? pour soulager les douleurs. Il a ??t?? isol?? pour la premi??re en 1804 par Friedrich Sert??rner, d'abord distribu?? par lui en 1817, et le premier commercialis?? par Merck en 1827, qui ?? l'??poque ??tait une boutique de simples petits chimistes. Il a ??t?? plus largement utilis?? apr??s l'invention de la aiguille hypodermique en 1857. Il a pris son nom du dieu grec des r??ves Morpheus ( grec : Μορφεύς).

La morphine est l'opiac?? le plus abondant trouv?? dans opium, s??ch?? latex extrait par tranchage superficiellement les gousses vertes de la Papaver somniferum pavot. La morphine a ??t?? le premier principe actif purifi?? ?? partir d'une source v??g??tale et est l'un d'au moins 50 alcalo??des de plusieurs types diff??rents pr??sents dans l'opium, concentr?? de paille de pavot, et d'autres d??riv??s de pavot. La morphine est g??n??ralement de 8 ?? 14 pour cent du poids sec de l'opium, bien que sp??cialement ??lev??s cultivars atteindre 26 pour cent ou morphine produisent peu du tout (moins de 1 pour cent, peut-??tre jusqu'?? 0,04 pour cent). Les derni??res vari??t??s, y compris le 'Przemko ??et cultivars' Norman 'du pavot ?? opium, sont utilis??s pour produire deux autres alcalo??des, th??ba??ne et oripavine, qui sont utilis??s dans la fabrication des opio??des semi-synth??tiques et synth??tiques comme oxycodone et ??torphine et quelques autres types de m??dicaments. P. bracteatum ne contient pas la morphine ou la cod??ine ou un autre narcotique type de ph??nanthr??ne, alcalo??des. Cette esp??ce est plut??t une source de th??ba??ne. Pr??sence de la morphine dans d'autres Papaverales et Papaveraceae, ainsi que dans certaines esp??ces de du houblon et m??riers n'a pas ??t?? confirm??e. La morphine est produit de fa??on pr??dominante au d??but du cycle de vie de la plante. Pass?? le point optimal pour l'extraction, divers proc??d??s de l'usine produisent la cod??ine, th??ba??ne, et dans certains cas, des quantit??s n??gligeables de l'hydromorphone, dihydromorphine, dihydrocod??ine, t??trahydro-th??ba??ne et hydrocodone (ces compos??s sont synth??tis??s plut??t de la th??ba??ne et oripavine). Le corps humain produit endorphines, qui sont endog??ne opio??de peptides qui fonctionnent comme neurotransmetteurs et ont des effets similaires.

En m??decine clinique, la morphine est consid??r?? comme l'??talon-or, ou de r??f??rence, d'analg??siques opio??des utilis??s pour soulager s??v??re ou angoissante douleur et souffrance. Comme les autres opio??des, tels que l'oxycodone, hydromorphone et diac??tylmorphine ( h??ro??ne), de la morphine agit directement sur le syst??me nerveux central (SNC) pour soulager douleur. La morphine a un fort potentiel pour la d??pendance; la tol??rance et psychologique la d??pendance d??velopper rapidement, bien que d??pendance physiologique peut prendre plusieurs mois ?? se d??velopper.

Les utilisations m??dicales

La morphine est principalement utilis?? pour traiter ?? la fois aigu?? et chronique s??v??re douleur. Il est ??galement utilis?? pour la douleur due ?? l'infarctus du myocarde et les douleurs du travail. Il ya cependant craindre que la morphine peut augmenter la mortalit?? dans le cadre du non ??l??vation du segment ST infarctus du myocarde . La morphine a ??t?? utilis??e traditionnellement dans le traitement de la ??d??me pulmonaire aigu. Un examen de 2006 cependant trouv?? peu de preuves pour soutenir cette pratique.

Morphine ?? lib??ration imm??diate est b??n??fique en r??duisant le sympt??me d'aigu?? essoufflement d?? ?? la fois cancer des causes et non-canc??reuses. Dans le cadre d'essoufflement au repos ou au moindre effort de conditions telles que le cancer ou les maladies en phase terminale avanc??es cardio-respiratoire, r??guli??res, ?? faible dose de morphine ?? lib??ration prolong??e r??duit consid??rablement l'essoufflement en toute s??curit??, avec ses avantages maintenus au fil du temps.

Sa dur??e de l'analg??sie est d'environ 3-4 heures lorsqu'il est administr?? via le intraveineuse, sous-cutan??e, ou voie intramusculaire et 3-6 heures lorsqu'il est administr?? par voie orale. La morphine est ??galement utilis?? dans les formulations ?? lib??ration lente pour la th??rapie de substitution aux opiac??s (TSO) en Autriche, la Bulgarie, et la Slov??nie, pour les toxicomanes qui ne peuvent tol??rer les effets secondaires de l'utilisation soit de la m??thadone ou bupr??norphine, ou pour les toxicomanes qui ne sont ??pas lieu?? par la bupr??norphine ou de la m??thadone. Il est utilis?? pour OST dans de nombreuses parties de l'Europe, bien que sur une base limit??e.

Les effets ind??sirables

Une r??action localis??e ?? la morphine par voie intraveineuse caus??s par la lib??ration d'histamine dans les veines.

Constipation

Comme lop??ramide et d'autres opiac??s, la morphine agit sur les plexus myent??rique dans le tractus intestinal, ce qui r??duit la motilit?? intestinale, provoquant la constipation. Les effets gastro-intestinaux de la morphine sont m??di??s principalement par r??cepteurs μ-opio??des dans l'intestin. En inhibant la vidange gastrique et la r??duction de propulsion p??ristaltisme de l'intestin, la morphine diminue la vitesse du transit intestinal. R??duction dans l'intestin la s??cr??tion et l'augmentation de l'absorption du liquide intestinal contribuent ??galement ?? l'effet constipant. Les opio??des peuvent ??galement agir sur l'intestin indirectement par l'interm??diaire des spasmes intestinaux toniques apr??s inhibition de la production d'oxyde nitrique. Cet effet a ??t?? d??montr?? chez l'animal quand un pr??curseur d'oxyde nitrique, L-Arginine, invers?? les changements induits par la morphine dans la motilit?? intestinale.

D??pendance

La morphine est un potentiellement hautement substance addictive. Il peut causer d??pendance psychologique et la d??pendance physique, ainsi que la tol??rance, avec potentiellement une d??pendance identique ?? celle de l'h??ro??ne. Une habitude narcotique tr??s grave peut se d??velopper en quelques semaines, alors que taux de toxicomanie morphine iatrog??nes ont, selon un certain nombre d'??tudes, est rest?? pratiquement constant ?? un cas dans 150 ?? 200 pendant au moins deux si??cles. En pr??sence de la douleur et les autres troubles pour lesquels la morphine est indiqu??e, une combinaison de facteurs psychologiques et physiologiques ont tendance ?? ??viter la v??ritable toxicomanie de se d??velopper, bien que la d??pendance physique et la tol??rance seront d??velopper avec traitement opio??de prolong??e.

Dans les ??tudes contr??l??es comparant les effets physiologiques et subjectives de l'h??ro??ne et de la morphine inject?? chez des individus ant??rieurement toxicomanes aux opiac??s, les sujets ne ont montr?? aucune pr??f??rence pour un m??dicament sur l'autre. ??quipotente, doses inject??es avaient cours d'action comparables, avec aucune diff??rence dans les sentiments d'euphorie, l'ambition, la nervosit??, la relaxation, la somnolence ou la somnolence auto??valuation des sujets. ??tudes sur la toxicomanie ?? court terme par les m??mes chercheurs ont d??montr?? que la tol??rance est d??velopp??e ?? un rythme similaire ?? celui de l'h??ro??ne et de la morphine. Par rapport aux opio??des l'hydromorphone, le fentanyl, l'oxycodone, et p??thidine / m??p??ridine, anciens toxicomanes ont montr?? une forte pr??f??rence pour l'h??ro??ne et la morphine, ce qui sugg??re que l'h??ro??ne et la morphine sont particuli??rement vuln??rables ?? la violence et la toxicomanie. Morphine et l'h??ro??ne ??taient aussi beaucoup plus susceptibles de produire l'euphorie et d'autres effets subjectifs positifs par rapport ?? ces autres opio??des. Le choix de l'h??ro??ne et la morphine sur les autres par les toxicomanes opiac??s ex-m??dicament peut aussi ??tre le r??sultat du fait que l'h??ro??ne (aussi connu comme le diac??tate de morphine, la diamorphine ou di-ac??tyl-morphine) est un ester d'un morphine morphine et prom??dicament, ce qui signifie essentiellement que ils sont des m??dicaments identiques in vivo. L'h??ro??ne est converti ?? la morphine avant de se lier ?? la r??cepteurs opio??des dans le cerveau et la moelle ??pini??re, o?? la morphine provoque alors les effets subjectifs, qui est ce que les personnes d??pendantes sont finalement recherchez.

D'autres ??tudes, tels que la Exp??riences Rat Parc, sugg??rent que la morphine est moins addictif que d'autres sugg??rent physiquement, et la plupart des ??tudes sur d??pendance ?? la morphine montrent simplement que ??les animaux gravement en difficult??, comme les personnes gravement en difficult??, permettra de soulager leur d??tresse pharmacologiquement se ils le peuvent. " Dans ces ??tudes, les rats avec une morphine "addiction" surmonter eux-m??mes leur d??pendance lorsqu'il est plac?? dans des environnements de vie d??centes avec suffisamment d'espace, de la bonne nourriture, la camaraderie, les zones d'exercice, et les zones de la vie priv??e. Des recherches plus r??centes ont montr?? qu'une environnement enrichi peut diminuer d??pendance ?? la morphine chez des souris.

Tol??rance

La tol??rance aux effets analg??siques de la morphine est assez rapide. Il ya plusieurs hypoth??ses sur la fa??on dont la tol??rance se d??veloppe, y compris les r??cepteurs opio??des phosphorylation (ce qui changerait la conformation du r??cepteur), le d??couplage fonctionnel des r??cepteurs de Des prot??ines G (conduisant ?? la d??sensibilisation du r??cepteur), μ-opio??de internalisation du r??cepteur et / ou la r??gulation n??gative du r??cepteur (r??duction du nombre de r??cepteurs disponibles pour la morphine ?? agir sur), et la r??gulation positive de la voie de l'AMPc (un m??canisme de contre-r??gulation des effets opio??des) (Pour un examen de ces processus, voir Koch et Hollt.) CCK pourrait arbitrer certaines voies responsables de la tol??rance aux opiac??s contre-r??gulation. CCK-m??dicaments, en particulier les antagonistes proglumide, a ??t?? d??montr?? pour ralentir le d??veloppement de la tol??rance ?? la morphine.

Retrait

L'arr??t du traitement avec la morphine cr??e le syndrome de sevrage aux opiac??s prototypique, qui, contrairement ?? celle de les barbituriques, benzodiaz??pines, l'alcool , ou s??datifs-hypnotiques, ne est pas mortelle en soi chez les patients neurologiquement sains sans probl??mes cardiaques ou pulmonaires; il est en th??orie auto-limitation de longueur et l'impact global en ce qu'une augmentation rapide dans le m??tabolisme et d'autres processus corporels a lieu, y compris l'excr??tion et le remplacement des cellules de nombreux organes.

N??anmoins, le suicide, les crises cardiaques, accidents vasculaires c??r??braux, des crises rendant en ??tat de mal ??pileptique, et les effets de la d??shydratation extr??me ne conduisent ?? une issue fatale dans une petite fraction des cas.

Morphine aigu?? avec et autre sevrage des opio??des passe par un certain nombre de stades. D'autres opio??des diff??rer de l'intensit?? et de la longueur de chacun et opio??des faibles et des agonistes-antagonistes mixtes peuvent avoir des syndromes de sevrage aigus qui ne atteignent pas le niveau le plus ??lev??. Comme souvent cit??, ils sont:

• Phase I: six ?? quatorze heures apr??s la derni??re dose: soif de drogues, anxi??t??, irritabilit??, transpiration, et l??g??re ?? mod??r??e dysphorie.

• Phase II: Quatorze ?? dix-huit heures apr??s la derni??re dose: B??iller, forte transpiration, d??pression l??g??re larmoiement, pleurs, nez qui coule, dysphorie, ??galement l'intensification des sympt??mes ci-dessus. "Yen sommeil" (un ??tat de transe comme se r??veiller)

• Phase III: Seize ?? 24 heures apr??s la derni??re dose: Rhinorrh??e (??coulement nasal) et augmentation des autres, des ??l??ves-dessus dilat??es, horripilation (chair de poule), contractions musculaires, bouff??es de chaleur, bouff??es de froid, les os et les muscles endoloris, perte d'app??tit et le d??but de crampes intestinales.

• Stade IV: Vingt-4-36 heures apr??s la derni??re dose: Augmentation de tout ce qui pr??c??de, y compris des crampes s??v??res et de mouvements involontaires des jambes (??coups de pied l'habitude"), selles molles, insomnie, ??l??vation de la pression sanguine, ??l??vation mod??r??e dans le corps temp??rature, augmentation de la fr??quence de la respiration et du volume courant, tachycardie (impulsion ??lev??), agitation, des naus??es

• Phase V: Trente-six ?? 72 heures apr??s la derni??re dose: Augmentation de la position ci-dessus, du f??tus, des vomissements, la diarrh??e liquide libre et fr??quente, qui peut parfois acc??l??rer le temps de passage de la nourriture de la bouche ?? sortir de syst??me ?? une heure ou moins, ??jaculation involontaire, qui est souvent douloureuse, la saturation des mat??riaux de liti??re avec les fluides corporels, perte de poids de deux ?? cinq kilos par 24 heures, a augment?? num??ration des globules blancs et d'autres changements dans le sang.

• Phase VI: Apr??s l'ach??vement de ci-dessus: sympt??mes de r??cup??ration d'app??tit ("les mandrins"), et la fonction intestinale normale, d??but de la transition au post-aigus et chroniques qui sont principalement psychologique, mais qui peut ??galement inclure une sensibilit?? accrue ?? la douleur, l'hypertension, colite ou d'autres affections gastro-intestinaux li??s ?? la mobilit?? et des probl??mes de contr??le de poids dans les deux sens.

Les sympt??mes de sevrage associ??s ?? d??pendance ?? la morphine sont g??n??ralement connu peu de temps avant l'heure de la prochaine dose, parfois au sein d??s quelques heures (g??n??ralement entre 6-12 heures) apr??s la derni??re administration. Les premiers sympt??mes sont le larmoiement, l'insomnie, la diarrh??e, le nez qui coule, b??illements, dysphorie, la transpiration et dans certains cas une envie forte de drogue. Maux de t??te s??v??res, de l'agitation, l'irritabilit??, perte d'app??tit, courbatures, des douleurs abdominales, des naus??es et des vomissements, des tremblements, et m??me plus fort et plus intense soif de drogue apparaissent comme le ome progresse. La d??pression s??v??re et les vomissements sont tr??s fr??quentes. Au cours de la p??riode aigu?? de retrait systolique et diastolique augmentation de la pression art??rielle, g??n??ralement au-del?? des niveaux d'avant-morphine, et des augmentations de la fr??quence cardiaque, qui ont le potentiel de provoquer une crise cardiaque, un caillot de sang, ou un AVC.

Frissons ou bouff??es de froid avec la chair de poule ("dinde froide") alternant avec rin??age (bouff??es de chaleur), coups de pied mouvements des jambes ("coups de pied l'habitude") et la transpiration excessive sont ??galement des sympt??mes caract??ristiques. Graves douleurs dans les os et les muscles du dos et des extr??mit??s se produisent, comme le font les spasmes musculaires. A tout moment pendant ce processus, un stup??fiant appropri?? peut ??tre administr?? qui va consid??rablement inverser les sympt??mes de sevrage. Les principaux sympt??mes de sevrage pic entre 48 et 96 heures apr??s la derni??re dose et disparaissent apr??s environ 8 ?? 12 jours. Le retrait soudain par les utilisateurs fortement d??pendantes qui sont en mauvaise sant?? est tr??s rarement mortelle. sevrage de la morphine est consid??r?? comme moins dangereux que l'alcool, les barbituriques, ou le retrait de benzodiaz??pine.

La d??pendance psychologique associ?? ?? la morphine la d??pendance est complexe et de longue haleine. Longtemps apr??s la n??cessit?? physique pour la morphine a pass??, le toxicomane sera g??n??ralement continuer ?? penser et ?? parler de l'utilisation de la morphine (ou d'autres drogues) et se sentir bizarre ou d??pass??s face aux activit??s quotidiennes sans ??tre sous l'influence de la morphine. Retrait psychologique de la morphine est un processus tr??s long et douloureux. Addicts souffrent souvent de d??pression grave, l'anxi??t??, l'insomnie, les sautes d'humeur, l'amn??sie (oubli), faible estime de soi, de la confusion, de la parano??a, et d'autres troubles psychologiques. Sans intervention, le syndrome suivra son cours, et la plupart des sympt??mes physiques manifestes dispara??tra dans les 7 ?? 10 jours, y compris la d??pendance psychologique. Il ya une forte probabilit?? que la rechute se produira apr??s le retrait de morphine lorsque ni l'environnement physique, ni les motivations comportementales qui ont contribu?? ?? l'abus ont ??t?? modifi??es. T??moignage de la nature addictive et le renforcement de la morphine est son taux de rechute. Les agresseurs de la morphine (et l'h??ro??ne) ont l'un des taux les plus ??lev??s de rechute entre tous les usagers de drogues, allant jusqu'?? 98 pour cent dans l'estimation de certains cliniciens, neuropharmacologistes, sant?? mentale / LAPHO professionnels et autres experts m??dicaux.

Dose excessive

Un grand surdosage peut provoquer l'asphyxie et la mort par d??pression respiratoire si la personne ne re??oit pas d'attention m??dicale imm??diatement. Surdose traitement comprend l'administration de naloxone. Ce dernier renverse compl??tement les effets de la morphine, mais pr??cipite apparition imm??diate de retrait chez les sujets d??pendants aux opiac??s. Des doses multiples peuvent ??tre n??cessaires.

La dose l??tale minimale est de 200 mg, mais en cas d'hypersensibilit?? 60 mg peut apporter la mort subite. En cas de toxicomanie, 2-3 g / jour peut ??tre tol??r??e.

Contre-

Les conditions suivantes sont li??s contre-indications pour la morphine:

• aigu d??pression respiratoire
• insuffisance r??nale (due ?? l'accumulation des m??tabolites de la morphine-3-glucuronide et morphine-6-glucuronide)
• chimique toxicit?? (potentiellement mortelle chez les sujets de tol??rance faible)
• la pression intracr??nienne, y compris blessure ?? la t??te (risque d'aggravation de la d??pression respiratoire)
• Colique biliaire.

M??me se il a d??j?? ??t?? pens?? que la morphine a ??t?? contre-indiqu?? pancr??atite aigu??, une revue de la litt??rature montre aucune preuve pour cela.

Synth??se

La premi??re synth??se par Marshall D. Gates, Jr. en 1952 est consid??r?? comme un classique dans le domaine. Plusieurs autres synth??ses ont ??t?? signal??s, notamment par les groupes de Rice, Evans, Fuchs, Parker, Overman, Mulzer-Trauner, Blanc, Taber, Trost, Fukuyama, Guillou et Stork recherche.

Pharmacologie

Opio??des endog??nes comprennent endorphines, enc??phalines, dynorphines, et m??me la morphine elle-m??me. Morphine semble imiter endorphines. Endorphines, une contraction des morphiniques endog??nes terme, sont responsables de l'analg??sie (r??duction de la douleur), provoquant la somnolence et des sensations de plaisir. Ils peuvent ??tre lib??r??s en r??ponse ?? la douleur, l'exercice intense, orgasme, ou l'excitation.

La morphine est le m??dicament narcotique prototype et est l'aune ?? laquelle tous les autres opio??des sont test??s. Il interagit principalement avec le r??cepteurs μ-opio??des. Ces sites de liaison μ sont discr??tement distribu??s dans le cerveau humain, avec des densit??s ??lev??es dans la partie post??rieure amygdale, hypothalamus, thalamus, noyau caud??, putamen, et certaines aires corticales. Ils sont ??galement disponibles sur les axones terminaux de aff??rents primaires au sein de lames I et II ( substance g??latineuse) de la moelle ??pini??re et dans le noyau de la moelle nerf trijumeau.

La morphine est un ph??nanthr??ne r??cepteur opio??de agoniste - son effet principal est obligatoire pour l'activation et la r??cepteurs μ-opio??des dans le syst??me nerveux central. Dans les milieux cliniques, la morphine exerce son principal effet pharmacologique sur le syst??me nerveux central et tube digestif. Ses principales actions ayant une valeur th??rapeutique sont analg??siques et s??datifs. L'activation de la r??cepteurs μ-opio??des est associ??e ?? l'analg??sie, la s??dation, euphorie, physique d??pendance et d??pression respiratoire. La morphine est un narcotique ?? action rapide, et elle est connue pour se lier fortement ?? la r??cepteurs μ-opio??des, et pour cette raison, il a souvent une incidence plus ??lev??e d'euphorie / dysphorie, d??pression respiratoire, la s??dation, le prurit, la tol??rance et la d??pendance physique et psychologique par rapport ?? d'autres opio??des ?? des doses ??quianalg??siques. La morphine est ??galement un κ-opio??de et δ-opio??de agoniste du r??cepteur, l'action de κ-opio??de est associ?? ?? rachianesth??sie, myosis (pupilles) et effets psychotomim??tiques. δ-opio??de est pens?? pour jouer un r??le dans l'analg??sie. Bien que la morphine ne se lie pas ?? la σ-r??cepteur, il a ??t?? montr?? que σ-agonistes, tels que le (+) - la pentazocine, la morphine antagoniser l'analg??sie, et σ antagonistes am??liorer l'analg??sie morphine, ce qui sugg??re une interaction entre la morphine et le r??cepteur d'opio??de σ.

Les effets de la morphine peuvent ??tre contr??s par opio??des antagonistes tels que naloxone et naltrexone; le d??veloppement de la tol??rance ?? la morphine peut ??tre inhib??e par Des antagonistes de NMDA, tels que k??tamine ou dextrom??thorphane. La rotation de la morphine avec des opio??des chimiquement dissemblables dans le traitement ?? long terme de la douleur va ralentir la croissance de la tol??rance dans le plus long terme, en particulier des agents connus pour avoir significativement incompl??te tol??rance crois??e avec la morphine comme le l??vorphanol, c??tob??midone, piritramide, et la m??thadone et ses d??riv??s; tous ces m??dicaments poss??dent ??galement des propri??t??s antagonistes du NMDA. On croit que l'opio??de fort avec la croix de tol??rance plus incompl??te avec de la morphine est soit de la m??thadone ou dextromoramide.

L'expression des g??nes

Des ??tudes ont montr?? que la morphine peut alt??rer l'expression d'un certain nombre de g??nes. Une seule injection de morphine a ??t?? montr?? pour modifier l'expression de deux groupes de g??nes, de prot??ines impliqu??es dans des mitochondries de respiration et prot??ines li??es au cytosquelette.

Les effets sur le syst??me immunitaire

La morphine a longtemps ??t?? connu pour agir sur les r??cepteurs exprim??s sur les cellules de la syst??me nerveux central entra??nant soulagement de la douleur et de l'analg??sie . Dans les ann??es 1970 et 80, des preuves sugg??rant que les toxicomanes opiac??s pr??sentent un risque accru d'infection (comme l'augmentation de la pneumonie , la tuberculose et le VIH ) ont conduit les scientifiques ?? croire que la morphine peut ??galement affecter le syst??me immunitaire . Cette possibilit?? a augment?? l'int??r??t pour l'utilisation de l'effet chronique de morphine sur le syst??me immunitaire.

La premi??re ??tape de d??termination que la morphine peut affecter le syst??me immunitaire a ??t?? ??tabli que les r??cepteurs opiac??s connus pour ??tre exprim??s sur les cellules du syst??me nerveux central sont ??galement exprim??s sur les cellules du syst??me immunitaire. Une ??tude a montr?? avec succ??s que cellules dendritiques, une partie du syst??me immunitaire inn??, affichent r??cepteurs opiac??s. Les cellules dendritiques sont responsables de la production cytokines, qui sont des outils de communication dans le syst??me immunitaire. Cette m??me ??tude a montr?? que les cellules dendritiques chronique trait??s avec de la morphine au cours de leur diff??renciation produisent plus l'interleukine-12 (IL-12), une cytokine responsable de la promotion de la prolif??ration, la croissance et la diff??renciation des cellules T (une autre cellule du syst??me immunitaire adaptatif) et moins interleukine-10 (IL-10), une cytokine charg?? de promouvoir une r??ponse immunitaire des cellules B (lymphocytes B produisent des anticorps pour combattre l'infection).

Cette r??gulation de cytokines semblent se produire par l'interm??diaire du (MAPK p38 mitogen-activated protein kinase d??pendant de la voie). Habituellement, la p38 au sein de la cellule dendritique exprime TLR 4 (r??cepteur Toll-like 4), qui est activ?? par les LPS ligand ( lipopolysaccharide). Cela provoque la MAPK p38 ??tre phosphoryl??. Ceci active la phosphorylation p38 MAPK de commencer ?? produire de l'IL-10 et IL-12. Lorsque les cellules dendritiques sont expos??s de fa??on chronique de morphine pendant leur processus de diff??renciation ensuite trait?? avec du LPS, la production de cytokines est diff??rent. Une fois trait??e avec de la morphine, la MAPK p38 ne produit pas l'IL-10, au lieu favorisant la production de IL-12. Le m??canisme exact par lequel la production d'une cytokine est augment?? en faveur rapport ?? un autre ne est pas connue. Tr??s probablement, les causes de la morphine ont augment?? la phosphorylation de la p38 MAPK. Interactions niveau transcriptionnel entre IL-10 et IL-12 peuvent en outre augmenter la production d'IL-12 IL-10 une fois ne est pas produit. Cette augmentation de la production d'IL-12 provoque une augmentation de la r??ponse immunitaire des cellules T. Cette r??ponse est due ?? la capacit?? de l'IL-12 pour provoquer les lymphocytes T auxiliaires ?? se diff??rencier en cellules Th1 la, ce qui provoque une r??ponse immunitaire cellulaire T.

D'autres ??tudes sur les effets de la morphine sur le syst??me immunitaire ont montr?? que la morphine influe sur la production de les neutrophiles et d'autres cytokines. Depuis cytokines sont produites dans le cadre de la r??ponse immunologique imm??diate ( l'inflammation), il a ??t?? sugg??r?? qu'ils peuvent ??galement influencer la douleur. De cette fa??on, les cytokines peuvent ??tre une cible pour le d??veloppement logique analg??sique. R??cemment, une ??tude a utilis?? un mod??le animal (patte post??rieure incision) pour observer les effets de l'administration de la morphine sur la r??ponse immunologique aigu??. Apr??s patte post??rieure incision, les seuils de douleur et la production de cytokines ont ??t?? mesur??es. Normalement, la production de cytokines dans et autour de l'augmentation de la zone bless??s afin de lutter contre l'infection et de contr??ler la gu??rison (et, ??ventuellement, pour contr??ler la douleur), mais l'administration de morphine pr??-incision (de 0,1 ?? 10,0 mg / kg) a r??duit le nombre de cytokines trouv??es dans les alentours la plaie d'une mani??re d??pendante de la dose. Les auteurs sugg??rent que l'administration de morphine dans la p??riode post-blessure aigu?? peut r??duire la r??sistance ?? l'infection et peut nuire ?? la gu??rison de la plaie.

Pharmacocin??tique

Absorption et m??tabolisme

La morphine peut ??tre pris par voie orale, sublinguale, par voie buccale, rectale, sous-cutan??e, par voie intraveineuse, par voie intrath??cale ou ??pidurale et par l'interm??diaire d'un n??buliseur d'inhalation. Dans les rues, il est de plus en plus fr??quent ?? inhaler (" Chasing the Dragon "), mais, ?? des fins m??dicales, par voie intraveineuse (IV) l'injection est la m??thode la plus courante de l'administration. La morphine est soumise ?? une m??tabolisme de premier passage (une grande partie est d??compos?? dans le foie), de sorte que, se il est pris par voie orale, seulement 40-50% de la dose atteint le syst??me nerveux central. Concentrations plasmatiques r??sultant apr??s sous-cutan??e (SC), intramusculaire (IM), et d'injection IV sont tous comparables. Apr??s IM ou SC injections de morphine, les concentrations plasmatiques maximales dans environ 20 minutes, et, apr??s administration orale, les concentrations maximales dans environ 30 minutes. La morphine est m??tabolis?? principalement dans le foie et environ 87% d'une dose de morphine est excr??t??e dans les urines dans les 72 heures suivant l'administration. La morphine est principalement m??tabolis?? dans morphine-3-glucuronide (M3G) et morphine-6-glucuronide (M6G) via glucuronidation par le m??tabolisme de phase II enzyme UDP-glucuronosyl transf??rase-2B7 (UGT2B7). Environ 60% de la morphine est converti en M3G, et 6-10% est convertie en M6G. La famille du cytochrome P450 (CYP) des enzymes impliqu??s dans le m??tabolisme de phase I joue un r??le moins important. Non seulement le m??tabolisme se produit dans le foie, mais elle peut ??galement avoir lieu dans le cerveau et les reins. M3G ne subit pas de r??cepteur opio??de contraignant et n'a aucun effet analg??sique. M6G se lie ?? des r??cepteurs μ-est et la moiti?? aussi puissant analg??sique que la morphine chez les humains. La morphine peut ??galement ??tre m??tabolis?? en de petites quantit??s de normorphine, la cod??ine, et hydromorphone. taux de m??tabolisme est d??termin?? par le sexe, l'??ge, l'alimentation, g??n??tique, l'??tat de la maladie (le cas ??ch??ant), et l'utilisation d'autres m??dicaments. L'??limination demi-vie de la morphine est d'environ 120 minutes, mais il peut y avoir de l??g??res diff??rences entre les hommes et les femmes. La morphine peut ??tre stock?? dans les graisses, et, par cons??quent, peut ??tre d??tectable m??me apr??s la mort. La morphine est capable de traverser la barri??re h??mato-enc??phalique, mais, en raison d'une mauvaise solubilit?? dans les lipides, la liaison aux prot??ines, la conjugaison rapide avec l'acide glucuronique et l'ionisation, il ne traverse pas facilement. Diac??tylmorphine, qui est d??riv?? de la morphine, traverse la barri??re h??mato-enc??phalique plus facilement, ce qui rend plus puissant.

D??tection dans des fluides biologiques

La morphine et ses principaux m??tabolites, la morphine-3-glucuronide et la morphine-6-glucuronide, peuvent ??tre quantifi??s dans le sang, le plasma ou l'urine pour surveiller les abus, confirmer un diagnostic d'empoisonnement ou d'aider ?? une enqu??te m??dico-l??gale de la mort. La plupart des tests de d??pistage d'opiac??s commerciaux bas??s sur des dosages immunologiques des r??actions crois??es sensiblement de ces m??tabolites. Cependant, les techniques chromatographiques peuvent facilement distinguer et mesurer chacune de ces substances. Pour interpr??ter les r??sultats d'un test, il est important d'examiner l'historique de l'utilisation de la morphine de l'individu, car un utilisateur chronique peut d??velopper une tol??rance ?? doses qui seraient neutraliser un individu d'opiac??s na??fs, et l'utilisateur chronique a souvent des valeurs de base ??lev?? de ces m??tabolites dans son syst??me. En outre, certaines proc??dures de test utilisent une ??tape d'hydrolyse avant la quantification qui convertit les produits m??taboliques de la morphine, ce qui donne un r??sultat qui peut ??tre plusieurs fois plus grande qu'avec une m??thode qui examine chaque produit individuellement. Interpr??tation peut ??tre confondu par l'usage de la cod??ine ou l'ingestion d'aliments de graines de pavot, soit de ce qui conduit ?? la pr??sence de morphine et ses m??tabolites conjugu??s dans les liquides biologiques d'une personne.

Effets sur la performance humaine

La plupart des commentaires concluent que les opio??des produisent atteinte minimale de la performance humaine sur des tests de sensoriel, moteur ou capacit??s attentionnelles. Cependant, des ??tudes r??centes ont pu montrer certaines d??ficiences caus??es par la morphine, qui ne est pas surprenant, ??tant donn?? que la morphine est un syst??me nerveux central d??presseur. La morphine a entra??n?? une alt??ration de fonctionnement sur fr??quence critique de scintillement (une mesure de l'excitation globale SNC) et une diminution des performances sur le test Maddox Wing (une mesure de la d??viation des axes visuels des yeux). Peu d'??tudes ont ??tudi?? les effets de la morphine sur les capacit??s motrices; une forte dose de morphine peut alt??rer tapotement des doigts et la capacit?? de maintenir un faible niveau constant de force isom??trique (ie contr??le de la motricit?? fine est alt??r??e), mais aucune ??tude n'a montr?? une corr??lation entre la morphine et les capacit??s motrices.

Sur le plan de capacit??s cognitives, une ??tude a montr?? que la morphine peut avoir un impact n??gatif sur ant??rograde et la m??moire r??trograde, mais ces effets sont minimes et sont transitoires. Dans l'ensemble, il semble que des doses aigu??s d'opio??des chez les sujets non tol??rants produisent des effets mineurs sur certaines capacit??s sensorielles et motrices, et peut-??tre aussi dans l'attention et de la cognition. Il est probable que les effets de la morphine seront plus prononc??s chez les sujets opio??des na??fs que les usagers d'opiac??s chroniques.

Dans les usagers d'opiac??s chroniques, telles que celles sur Analg??sique opio??de chronique Therapy (COAT) pour la gestion des graves, la douleur chronique, les tests comportementaux ont montr?? un fonctionnement normal sur la perception, la cognition, la coordination et le comportement dans la plupart des cas. Une ??tude r??cente a analys?? les patients COAT afin de d??terminer se ils ??taient en mesure de conduire un v??hicule automobile en toute s??curit??. Les r??sultats de cette ??tude sugg??rent que l'utilisation d'opio??des stable ne porte pas atteinte de fa??on significative les capacit??s inh??rentes ?? la conduite (ce qui inclut les aptitudes physiques, cognitives et perceptives). COAT patients ont montr?? l'ach??vement rapide des t??ches qui exigent vitesse de r??pondre ?? un bon rendement (par exemple, Rey Figure complexe Test), mais fait plus d'erreurs que les t??moins. COAT patients ne pr??sentaient aucun d??ficit dans la perception et l'organisation visuo-spatiale (comme indiqu?? dans le WAIS-R Block Conception Test), mais a montr?? une d??ficience imm??diate et la m??moire visuelle ?? court terme (comme indiqu?? sur la Figure complexe Rey Test - Recall). Ces patients ne pr??sentaient pas de troubles dans la hausse des capacit??s cognitives d'ordre (planification). patients COAT semblait avoir de la difficult?? instructions suivantes et a montr?? une propension ?? un comportement impulsif, mais cela n'a pas atteint une signification statistique. Il est important de noter que cette ??tude r??v??le que les patients ne ont pas COAT d??ficits sp??cifiques ?? un domaine, qui soutient l'id??e que l'utilisation d'opio??des chronique a des effets mineurs sur psychomoteur, cognitif, ou fonctionnement neuropsychologique.

Il est difficile d'étudier les effets sur les performances de la morphine sans tenir compte de la raison pour laquelle une personne prend de la morphine. sujets d'opioïdes sont des bénévoles dans un état ??????sans douleur. Cependant, la plupart des utilisateurs chroniques de morphine utilisent pour gérer la douleur. La douleur est un facteur de stress et donc il peut brouiller les résultats de performance, en particulier sur les tests qui nécessitent un grand degré de concentration. La douleur est également variable, et varie au fil du temps et de personne à personne. On ne sait pas dans quelle mesure le stress de la douleur peut causer des troubles, et il est également difficile de savoir si la morphine est potentialiser ou atténuer ces déficiences.

Chimie

La structure chimique de la morphine. Le benzylisoquinoline épine dorsale est représenté en vert.

Même structure avec une configuration 3D correct; épine dorsale en bleu.

La morphine est un alcaloïde de benzylisoquinoline avec deux fermetures cycliques supplémentaires. Ça a:

• Un rigide la structure pentacyclique constitu??e d'un benz??ne anneau (A), deux partiellement insatur?? cycles cyclohexane (B et C), un pip??ridine (D) et un cycle t??trahydrofuranne (E). Les cycles A, B et C sont le syst??me de cycle ph??nanthr??ne. Ce syst??me d'anneau a peu de flexibilit?? conformationnelle.
• Deux groupes fonctionnels hydroxyle: une A3 ph??nolique OH (pKa 9,9) et une C6 allylique OH
• Un ??ther liaison entre C4 et C5,
• Insaturation entre C7 et C8,
• A, 3o- base amine fonction ?? la position 17,
• Cinq centres de chiralit?? (C5, C6, C9, C13 et C14) avec de la morphine pr??sentant un degr?? ??lev?? de st??r??os??lectivit?? de l'effet analg??sique.

La plupart de la morphine licites produit est utilis?? pour faire cod??ine par m??thylation. Ce est aussi un pr??curseur pour de nombreux m??dicaments, y compris l'h??ro??ne (3,6-diac??tylmorphine), l'hydromorphone (dihydromorphinone), et oxymorphone (14 hydroxydihydromorphinone). Le remplacement du groupe N-m??thyle de la morphine avec un r??sultat du groupe N-ph??nyl??thyle en un produit qui est 18 fois plus puissant que la morphine dans son activit?? agoniste opiac??. La combinaison de cette modification avec le remplacement de la 6- hydroxyle avec un acide 6- groupe m??thyl??ne produit un compos?? quelques 1443 fois plus puissant que la morphine, plus fort que le Compos??s tels que Bentley ??torphine.

La relation structure-activit?? de la morphine a ??t?? largement ??tudi??e. ?? la suite de l'??tude approfondie et l'utilisation de cette mol??cule, plus de 200 d??riv??s de la morphine (??galement compter cod??ine et m??dicaments apparent??s) ont ??t?? d??velopp??s depuis le dernier quart du 19e si??cle. Ces m??dicaments vont de 25 pour cent de la r??sistance ?? la cod??ine (ou un peu plus de 2 pour cent de la force de morphine) ?? plusieurs centaines de fois la force de la morphine, de puissants antagonistes des opio??des, y compris naloxone (Narcan), naltrexone (Trexan), et nalorphine (Nalline).

La morphine d??riv??s m??dicaments agonistes-antagonistes ont ??galement ??t?? d??velopp??s. Éléments de la structure de la morphine ont été utilisées pour créer des médicaments totalement synthétiques telles que la famille de morphinane ( lévorphanol, dextrométhorphane et d'autres) et d'autres groupes qui ont de nombreux membres ayant des qualités semblables à la morphine. La modification de la morphine et les synthétiques susmentionnés a également donné lieu à des médicaments non narcotiques avec d'autres usages tels que les vomitifs, les stimulants, les antitussifs, les anticholinergiques, des relaxants musculaires, des anesthésiques locaux, les anesthésiques généraux, et d'autres.

La plupart des opioïdes semi-synthétiques, les deux morphine etla codéine sous-groupes sont créés en modifiant un ou plusieurs des éléments suivants:

• Halogénation ou faire d'autres modifications au niveau des positions 1 et / ou 2 sur le squelette de carbone morphine.
• Le groupe méthyle qui fait la morphine en codéine peut être retiré ou ajouté dos, ou remplacé par un autre groupe fonctionnel comme éthyle et autres à faire des analogues de la codéine en morphine de médicaments dérivés et vice versa. analogues de codéine de médicaments à base de morphine servent souvent de prodrogues de la drogue plus forte, comme dans la codéine et la morphine, l'hydrocodone et de l'hydromorphone, oxycodone et oxymorphone, nicocodeine et nicomorphine, dihydrocodéine et dihydromorphine, etc.
• Saturante, l'ouverture ou d'autres changements à la liaison entre les positions 7 et 8, ainsi que l'ajout, la suppression ou la modification des groupes fonctionnels à ces postes; saturant, la réduction, l'élimination, ou autre modification de la liaison 7-8 et la fixation d'un groupe fonctionnel à 14 rendements hydromorphinol; l'oxydation du groupe hydroxyle à un carbonyle et changer la liaison 7-8 de distinguer des changements doubles codéine en oxycodone.

• Pièce jointe, la suppression ou la modification de groupes fonctionnels à des positions 3 et / ou 6 (dihydrocodéine et connexes, hydrocodone, nicomorphine); dans le cas de déplacement du groupe fonctionnel de méthyle de la position 3 à 6, la codéine devient heterocodeine, ce qui est 72 fois plus forte, et par conséquent six fois plus puissant que la morphine
• Fixation de groupes fonctionnels ou autre modification à la position 14 (oxymorphone, l'oxycodone, la naloxone)
• Des modifications au niveau des positions 2, 4, 5 ou 17, le plus souvent avec d'autres modifications de la molécule ailleurs sur le squelette de la morphine. Cela se fait souvent avec des médicaments produits par réduction catalytique, l'hydrogénation, l'oxydation, ou analogue, en produisant de solides dérivés de la morphine et la codéine.

La morphine et sa forme hydratée, C ₁₇ H ₁₉ NO ₃ H ₂ O, sont peu solubles dans l'eau. Dans cinq litres d'eau, un seul gramme de l'hydrate se dissout. Pour cette raison, les compagnies pharmaceutiques produisent sels de sulfate et de chlorhydrate du médicament, qui sont tous deux plus de 300 fois plus que leur molécule mère soluble dans l'eau. Attendu que le pH d'une solution d'hydrate de morphine saturé est de 8,5, les sels sont des acides. Comme ils dérivent d'un acide fort, mais la base faible, ils sont tous deux à environ pH = 5; en conséquence, les sels de morphine sont mélangés avec de petites quantités de NaOH à les rendre aptes à l'injection.

Un certain nombre de sels de morphine est utilisée, avec la plus courante dans l'utilisation clinique actuelle est le chlorhydrate, le sulfate, le tartrate et le citrate; plus rarement méthobromure, le bromhydrate, l'iodhydrate, le lactate, le chlorure, et les autres et le bitartrate liste ci-dessous. Morphine diacétate, qui est un autre nom pour l'héroïne est une substance contrôlée annexe I, de sorte qu'il ne soit pas utilisé en clinique aux États-Unis; il est un médicament sanctionné dans le Royaume-Uni et le Canada , son utilisation étant particulièrement fréquente (près du degré de sel de chlorhydrate) au Royaume-Uni. Méconate morphine est une forme majeure de l'alcaloïde dans le pavot, comme la morphine est pectinate, le nitrate et quelques autres. Comme la codéine, la dihydrocodéine et autres, en particulier plus âgés, les opiacés, la morphine a été utilisé sous forme de sel de salicylate certains fournisseurs et peut facilement être composé, ce qui confère l'avantage thérapeutique à la fois de l'opioïde et le NSAID; multiple barbituriques sels de morphine ont été également utilisés dans le passé, comme il / morphine est le valérate, le sel de l'acide étant le principe actif de valériane. Calcium morphenate est l'intermédiaire dans latex et de pavot-paille différentes méthodes de production de morphine. La morphine ascorbate et d'autres sels tels que le tannate, le citrate et l'acétate, le phosphate, le valérate et d'autres peuvent être présents dans le thé de pavot selon le procédé de préparation. Morphine valérate produit industriellement était un ingrédient d'un médicament disponible pour administration orale et parentérale populaire il ya de nombreuses années en Europe et ailleurs appelé Trivalin (à ne pas confondre avec la préparation à base de plantes en cours, sans rapport du même nom), qui comprenait également les valerates de la caféine et de la cocaïne, avec une version contenant de la codéine valérate comme un quatrième ingrédient est distribué sous le nom Tetravalin.

Étroitement liée à la morphine sont les morphine-N-oxyde (de genomorphine), qui est un produit pharmaceutique qui ne sont plus d'usage courant opioïdes; et pseudomorphine, un alcaloïde qui existe dans l'opium, forme que les produits de dégradation de la morphine.

Les sels énumérés par leUnited States Drug Enforcement Administration des fins de reporting, en plus de quelques autres, sont les suivants:

Production

Dans le pavot les alcaloïdes sont tenus de méconique acide. Le procédé consiste à extraire de la plante broyée avec de l'acide sulfurique dilué, qui est un acide plus fort que l'acide méconique, mais pas si fort pour réagir avec les molécules d'alcaloïdes. Le extraction est effectuée en plusieurs étapes (une quantité de plante broyé est d'au moins six à dix fois extraites, de sorte que pratiquement chaque alcaloïde va dans la solution). De la solution obtenue à la dernière étape d'extraction, les alcaloïdes sont précipités par de l'hydroxyde d'ammonium ou le carbonate de sodium. La dernière étape est de purifier et séparer la morphine à partir d'autres alcaloïdes de l'opium. Le processus Gregory quelque peu similaire a été développé au Royaume-Uni au cours de la Seconde Guerre mondiale, qui commence avec ragoût de la plante entière, dans la plupart des cas, sauver les racines et les feuilles, l'eau claire ou légèrement acidifiée, puis de procéder par étapes de concentration, l'extraction, et la purification des alcaloïdes. Autres méthodes de traitement pavot utilisation de paille vapeur, un ou plusieurs de plusieurs types d'alcool ou d'autres solvants organiques.

Les méthodes de paille de pavot prédominent en Europe continentale et le Commonwealth britannique, avec la méthode de latex dans l'utilisation la plus courante en Inde. La méthode de latex peut impliquer soit le découpage vertical ou horizontal des gousses mûres avec un deux à cinq pales couteau avec une garde développé spécialement à cet effet à la profondeur d'une fraction de millimètre et la notation des gousses peut être fait jusqu'à cinq fois. Une méthode de latex alternatif parfois utilisé en Chine dans le passé est de couper les têtes de pavot, exécutez une grosse aiguille à travers eux, et recueillir le latex séché 24 à 48 heures plus tard.

Le pavot à opium contient au moins 50 alcaloïdes différents, mais la plupart d'entre eux sont de très faible concentration. La morphine est le principal alcaloïde de l'opium brut et constitue ~ 8-19% de l'opium en poids sec (en fonction des conditions de croissance). Certaines souches à usage développé de pavot à opium produisent maintenant qui est jusqu'à 26 pour cent de la morphine en poids. Une règle empirique pour déterminer la teneur en morphine de pulvérisé séché paille de pavot est de diviser le pourcentage attendu pour une souche ou de la culture par la méthode de latex par huit ou un facteur déterminé de manière empirique, qui est souvent de l'ordre de 5 à 15. Le Norman souche de P. Somniferum , également développé en Tasmanie, produit jusqu'à 0,04 pour cent de la morphine, mais avec des quantités beaucoup plus élevées de th??ba??ne et l'oripavine, qui peuvent être utilisés pour synthétiser les opioïdes semi-synthétiques ainsi que d'autres médicaments comme les stimulants, les vomitifs, les antagonistes opioïdes, anticholinergiques, et du muscle lisse agents.

Dans les années 1950 et 1960, la Hongrie a fourni près de 60% ??????de la production totale des médicaments à usage de la morphine de l'Europe. À ce jour, culture du pavot est légal en Hongrie, mais les fermes de pavot sont limités par la loi à 2 acres (8.100 m ² ). Il est également légal de vendre pavot séchées dans les magasins de fleurs pour une utilisation dans les arrangements floraux.

Il a été annoncé en 1973 qu'une équipe au National Institutes of Health des États-Unis avait développé une méthode pour la synthèse totale de morphine, la codéine, la thébaïne et de goudron de houille en utilisant comme matériau de départ. Une pénurie dans les antitussifs classe codéine hydrocodone (qui peuvent tous être fabriqué à partir de la morphine dans une ou plusieurs étapes, ainsi que de la codéine ou thébaïne) était le motif initial de la recherche.

La plupart morphine produite pour une utilisation pharmaceutique dans le monde entier est effectivement convertie en codéine comme la concentration de ce dernier dans les deux opium brut et la paille de pavot est beaucoup plus faible que celle de la morphine; dans la plupart des pays, l'utilisation de la codéine (à la fois en tant que produit final et d'un précurseur) est au moins égale ou supérieure à celle de la morphine sur une base en poids et la codéine est de loin la plus utilisée par opioïde dans le monde. Tandis que les souches de coquelicots ont été conçus pour produire des rendements beaucoup plus élevés de l'autre opioïde utile précurseurs pharmaceutiques th??ba??ne et oripavine, pas connu souche de P. somniferum va produire plus de la codéine que la morphine dans la plupart ou toutes les conditions possibles. En général, le processus de paille de pavot de production d'alcaloïdes opiacés donne plus codéine, mais un rendement en thébaïne égal ou un peu plus petite.

L'extraction et la détection

La morphine peut être isolé à partir d'échantillons de sang total parextraction en phase solide (SPE) et détecté en utilisantla spectrométrie de masse de Chromatographie-liquide (LC-MS).

Biosynth??se

La morphine est synthétisée à partir de la tétrahydroisoquinoléine réticuline. Elle est convertie en salutaridine, la thébaïne et oripavine. Les enzymes involucrated dans ce processus sont l' salutaridine synthase, salutaridine: 7 NADPH-oxydoréductase et l' codéinone réductase

Histoire

Un élixir à base d'opium a été attribué à alchimistes de byzantines fois, mais la formule spécifique a été perdu au cours de la conquête ottomane de Constantinople ( Istanbul ). Autour de 1522, Paracelse fait référence à un élixir à base d'opium qu'il a appelé laudanum du mot latin laudare , ce qui signifie "faire l'éloge" Il l'a décrit comme un analgésique puissant, mais a recommandé qu'il soit utilisé avec parcimonie. Dans la fin du XVIIIe siècle, lorsque la Compagnie des Indes a gagné un intérêt direct dans le commerce de l'opium à travers l'Inde, un autre opiacés recette appelé laudanum est devenu très populaire parmi les médecins et leurs patients.

Friedrich Sertürner

La morphine a été découvert que le premier alcaloïde actif extrait de la plante de pavot à opium en Décembre 1804 Paderborn, en Allemagne, par Friedrich Sertürner. Le médicament a été commercialisé pour le grand public par Sertürner and Company en 1817 comme un analgésique , et aussi comme un traitement de l'opium et l'alcool. La production commerciale a commencé à Darmstadt, en Allemagne en 1827 par la pharmacie qui est devenue la société pharmaceutique Merck, avec des ventes de morphine étant une grande partie de leur croissance précoce.

Plus tard, il a été constaté que la morphine était plus addictif que l'alcool ou l'opium, et son utilisation intensive au cours de la guerre civile américaine serait traduit par plus de 400.000 personnes souffrant de la "maladie de soldat" de dépendance à la morphine. Cette idée a été un sujet de controverse, comme il a été suggéré qu'une telle maladie était en fait une fabrication; la première utilisation documentée de la «maladie de soldat", la phrase était en 1915.

Diacétylmorphine (mieux connu comme l'héroïne) a été synthétisé à partir de la morphine en 1874 et mis sur le marché par Bayer en 1898. L'héroïne est d'environ 1,5 à 2 fois plus puissant que la morphine poids pour poids. En raison de solubilité dans les lipides de la diacétylmorphine, il est capable de traverser le sang encéphalique plus rapide que la morphine, ce qui augmente par la suite le composant de renforcement de la dépendance. En utilisant une variété de mesures subjectives et objectives, une étude a estimé la puissance relative d'héroïne à la morphine administrée par voie intraveineuse à des post-toxicomanes être de 1,80 à 2,66 mg de sulfate de morphine à 1 mg de chlorhydrate de diamorphine (héroïne).

Publicité pour le durcissement de dépendance à la morphine, ca. 1900

Une ampoule de morphine avec une aiguille intégrée pour une utilisation immédiate. De la Seconde Guerre mondiale. Sur l'affichage au Musée des services médicaux de l'Armée.

La morphine est devenu une substance contrôlée dans le US sous la Loi de l'impôt Harrison stupéfiants de 1914, et la possession sans ordonnance aux États-Unis est une infraction pénale. La morphine était l'analgésique narcotique la plus couramment consommée dans le monde jusqu'à ce que l'héroïne a été synthétisé et est entré en usage. En général, jusqu'à ce que la synthèse de dihydromorphine (ca. 1900), la classe de dihydromorphinone des opioïdes (1920), et l'oxycodone (1916) et les médicaments semblables, il n'y avait pas d'autres drogues dans la même gamme de l'efficacité que l'opium, la morphine et l'héroïne, avec les produits synthétiques encore plusieurs années ( péthidine a été inventé en Allemagne en 1937) et des agonistes opioïdes chez les semi-synthétiques étaient analogues et dérivés de la codéine tels que dihydrocodéine (Paracodin), éthylmorphine (Dionine), et benzylmorphine (Peronine). Même aujourd'hui, la morphine est le plus recherché après narcotiques sur ordonnance par les héroïnomanes lorsque l'héroïne est rare, toutes autres choses étant égales par ailleurs; conditions locales et des préférences de l'utilisateur peuvent provoquer l'hydromorphone, oxymorphone, l'oxycodone à haute dose, ou la méthadone ainsi que dextromoramide dans des cas spécifiques, tels que l'Australie des années 1970, pour couronner cette liste particulière. Les médicaments palliatives utilisés par le plus grand nombre absolu d'héroïnomanes est probablement la codéine, avec une utilisation importante également de dihydrocodéine, dérivés de paille de pavot comme gousses de pavot et le thé de graines de pavot, le propoxyphène et le tramadol.

La formule développée de la morphine a été déterminée par 1925 par Robert Robinson. Au moins trois méthodes de synthèse totale de morphine à partir de matériaux tels que le goudron et les distillats de pétrole à partir ont été brevetés, dont le premier a été annoncé en 1952, par le Dr Marshall D. Gates, Jr. à l' Université de Rochester. Pourtant, la grande majorité de la morphine est dérivé du pavot à opium soit par la méthode traditionnelle de collecte de latex des marqués, les gousses mûres de pavot, ou des procédés utilisant la paille de pavot, les gousses séchées et des tiges de la plante, la plus répandue des qui a été inventé en Hongrie en 1925 et a annoncé en 1930 par le chimiste János Kabay.

En 2003, il y avait la découverte de morphine endogène naturellement présente dans le corps humain. Trente années de spéculation ont été faites sur ce sujet parce qu'il y avait un récepteur qui, paraît-il, a réagi seulement à la morphine: la mu3 récepteurs opiacés dans le tissu humain. Les cellules humaines qui se forment dans la réaction à cancéreuses des cellules de neuroblastome ont été trouvés contenir des traces de morphine endogène.

Soci??t?? et culture

L'usage illicite

Exemple de différents comprimés de morphine

L'euphorie, la réduction globale de la détresse et donc tous les aspects de la souffrance, de la promotion de la sociabilité et d'empathie ", organe de haut", et anxiolysis fourni par les stupéfiants, y compris les opioïdes peuvent provoquer l'utilisation de doses élevées en l'absence de la douleur pendant une période prolongée , pouvant conférer une envie morbide de la drogue dans l'utilisateur. Être le prototype de toute la classe des médicaments opiacés signifie que la morphine a des propriétés qui peuvent prêter à une mauvaise utilisation. La dépendance de la morphine est le modèle sur lequel se fonde la perception actuelle de la dépendance.

Des études animales et humaines et l'expérience clinique de sauvegarder l'affirmation que la morphine est l'un des plus euphorique de médicaments sur la terre, et par l'intermédiaire de tous, mais l'héroïne IV de l'itinéraire et de la morphine ne peut être distinguée selon les études parce que l'héroïne est un promédicament de la livraison de systémique morphine. Des modifications chimiques au rendement de molécule de morphine autres euphorigenics tels que dihydromorphine, l'hydromorphone (Dilaudid, Hydal), et l'oxymorphone (Numorphan, Opana), ainsi que les équivalents de méthyle de celui-ci trois dihydrocodéine, l'hydrocodone, l'oxycodone et, respectivement; en plus de l'héroïne, il ya dipropanoylmorphine, diacetyldihydromorphine, et d'autres membres de la catégorie de diester de 3,6 morphine comme nicomorphine et d'autres opiacés semi-synthétiques similaires comme désomorphine, hydromorphinol, etc. utilisés cliniquement dans de nombreux pays du monde, mais dans de nombreux cas également produit illicitement dans de rares cas.

En général, l'utilisation abusive de la morphine implique de prendre plus de prescrit ou à l'extérieur de la surveillance médicale, l'injection de formulations orales, mélangeant avec potentiateurs non approuvés tels que l'alcool, la cocaïne, etc., et / ou battant le mécanisme à libération prolongée en mâchant les comprimés ou se transformer en une poudre pour renifler ou la préparation injectables. Cette dernière méthode peut être tout aussi chronophage et impliqués que les méthodes traditionnelles de fumer de l'opium. Ceci et le fait que le foie détruit un grand pourcentage de la drogue sur les premiers impacts de passage du côté de la demande de l'équation pour clandestins re-vendeurs, de nombreux clients ne sont pas les utilisateurs à aiguilles et peuvent avoir été déçu par l'ingestion du médicament par voie orale. Comme la morphine est généralement aussi difficile ou plus difficile de détourner de l'oxycodone dans beaucoup de cas, la morphine sous quelque forme est rare dans la rue, bien que les ampoules et les fioles de l'injection de morphine, de la poudre de morphine pharmaceutique pur, et solubles comprimés multi-usages sont très populaires le cas échéant.

La morphine est également disponible dans une pâte qui est utilisée dans la production d'héroïne, ce qui peut être fumée par elle-même ou transformé en un sel soluble et injecté; va de même pour les produits de l'avant-dernier Kompot (polonais héroïne) et les processus de goudron noir. La paille de pavot à opium ainsi que la morphine peuvent donner des niveaux de pureté allant de thé de pavot à la quasi-qualité pharmaceutique morphine par lui-même ou avec l'ensemble des plus de 50 autres alcaloïdes. Il est aussi l'ingrédient actif de l'opium narcotiques et toutes ses formes, dérivés et analogues, ainsi que la formation d'une rupture de l'héroïne et par ailleurs présents dans de nombreux lots d'héroïne illicite comme le résultat d'acétylation incomplètes.

termes d'argot

La morphine est connu dans la rue et ailleurs comme M, la s??ur de la morphine, de la vitamine M, morpho, etc.

Comprimés MS Contin sont connus comme misties, et les 100 mg, comprimés à libération prolongée que les gris et les blockbusters. Le " speedball "peut utiliser la morphine comme composante narcotique, qui est combiné avec de la cocaïne,les amphétamines,le méthylphénidate, ou de médicaments similaires. "Blue Velvet" est une combinaison de morphine avec l'antihistaminiquetripélennamine (Pyrabenzamine, PBZ, Pelamine) prise par injection, ou, moins fréquemment le mélange lorsqu'il est avalé ou utilisé comme un lavement; le nom est également connu pour se référer à une combinaison de tripélennamine et dihydrocodéine ou codéine ou sirops pris par la bouche. "morphine" est un terme plus ancien officiel de la morphine également utilisé comme un terme d'argot. "Driving Miss Emma" est l'administration intraveineuse de morphine. comprimés multi-usages (facilement comprimés hypodermiques solubles qui peuvent également être avalés ou dissous sous la langue ou entre la joue et la mâchoire) sont connus, comme le sont certaines marques de l'hydromorphone, que Shake & Bake ou Shake & Tir.

La morphine peut être fumé, en particulier la diacétylmorphine (héroïne), la méthode la plus courante étant la méthode "Chasing The Dragon". Pour effectuer une acétylation relativement grossière pour tourner la morphine en héroïne et de drogues liées immédiatement avant l'utilisation qui est connu comme AAing (pour l'anhydride acétique) ou à la maison-cuire, et la sortie de la procédure aussi connu comme la maison-cuire ou, Bleu héroïne ( à ne pas confondre avec l'héroïne Blue Magic, ou l'linctus connu sous le nom de Blue morphine ou Bleu Morphone, ou le mélange de Blue Velvet décrit ci-dessus.

Les noms commerciaux

La morphine est commercialisé sous différentsnoms de marque dans différentes parties du monde:

Précurseur à d'autres opioïdes

Pharmaceutique

La morphine est un précurseur dans la fabrication d'un grand nombre d'opioïdes comme dihydromorphine, l'hydromorphone, nicomorphine, et l'héroïne ainsi que la codéine, qui a lui-même une grande famille de dérivés semi-synthétiques. La morphine est souvent traitée avec de l'anhydride acétique et enflammé pour obtenir de l'héroïne. Dans toute l'Europe, il est l'acceptation croissante au sein de la communauté médicale de l'utilisation de la morphine orale à libération lente comme une alternative de traitement de substitution à la méthadone et la buprénorphine pour les patients qui ne peuvent tolérer les effets secondaires de la buprénorphine et méthadone. Morphine à libération lente par voie orale a été largement utilisé pour la thérapie de maintenance opiacée en Autriche, la Bulgarie, la Slovaquie et pendant de nombreuses années et il est disponible sur une petite échelle dans de nombreux autres pays, dont le Royaume-Uni. La nature à long intérim de morphine à libération lente imite celle de la buprénorphine parce que les niveaux sanguins soutenus sont relativement plat donc il n'y a pas de "haute" en soi qu'un patient se sentirait mais plutôt un sentiment durable de bien-être et la prévention des symptômes de sevrage. Pour les patients sensibles aux effets secondaires qui en partie peut être le résultat des actions pharmacologiques non naturelles de la buprénorphine et de la méthadone, à libération lente formulations de morphine orale offrent un avenir prometteur pour l'utilisation de gérer la dépendance aux opiacés. La pharmacologie de l'héroïne et la morphine est identique à l'exception des deux groupes acétyle augmentent la solubilité dans les lipides de la molécule d'héroïne, ce qui provoque l'héroïne de traverser la barrière hémato-encéphalique et entrer dans le cerveau plus rapidement en injection. Une fois dans le cerveau, ces groupes acétyle sont éliminés pour donner de la morphine, ce qui provoque les effets subjectifs de l'héroïne. Ainsi, l'héroïne peut être considéré comme une forme agissant plus rapidement de la morphine.

Illicite

Morphine illicite est rarement produite à partir de la codéine trouvé dans over-the-counter toux et ibuprofen. Cette réaction de déméthylation est souvent réalisée en utilisant de la pyridine et de l'acide chlorhydrique.

alongsidemethadone,dihydrocodeine,buprenorphine,dihydroetorphine,piritramide,levo-alpha-acetylmethadol LAAM), and special 24-hour formulations of hydromorphone for maintenance and detoxification of those physically dependent on opioids.

Un autre moyen d'utiliser ou l'utilisation abusive de la morphine est d'utiliser des réactions chimiques pour la transformer en héroïne ou un autre opioïde fort. La morphine peut, en utilisant une technique rapportée en Nouvelle-Zélande (où le précurseur initial est la codéine) et ailleurs connu que chez cuisson, être transformée en ce qui est habituellement un mélange de morphine, l'héroïne, la 3-monoacétylmorphine, 6-monoacétylmorphine, et les dérivés de la codéine acétylcodéine comme si le procédé est réalisé en utilisant de la morphine à partir de la déméthylation de la codéine en mélangeant de l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle à la morphine et la cuisson dans un four entre 80 et 85 ° C pendant plusieurs heures.

Étant donné que l'héroïne est une d'une série de diesters de 3,6 morphine, il est possible de convertir la morphine à nicomorphine (Vilan) en utilisant de l'anhydride nicotinique, dipropanoylmorphine avec l'anhydride propionique, et dibutanoylmorphine disalicyloylmorphine avec les anhydrides d'acides respectifs. Glacial acide acétique peut être utilisé pour obtenir un mélange riche en 6-monoacétylmorphine, la niacine (vitamine B ₃ ) dans une certaine forme serait précurseur de 6-nicotinylmorphine, l'acide salicylique peut donner l'analogue de salicyoyl de 6-MAM, et ainsi de suite.

La conversion clandestine de morphine pour des cétones de la classe d'hydromorphone ou d'autres dérivés comme dihydromorphine (Paramorfan), désomorphine (Permonid), métopon, etc. et la codéine à hydrocodone (Dicodid), dihydrocodéine (Paracodin), etc. est plus impliqué, Time- consommation, nécessite un équipement de laboratoire de divers types, et nécessite généralement des catalyseurs coûteux et de grandes quantités de morphine dès le début et est moins fréquente, mais encore a été découvert par les autorités de diverses manières au cours des 20 dernières années. Dihydromorphine peut être acétyle dans un autre diester 3,6 de morphine, à savoir diacetyldihydromorphine (Paralaudin), et l'hydrocodone en thébacone.

Qualification juridique

• Dans leRoyaume-Uni, la morphine est répertorié comme une drogue de catégorie A en vertu de laMisuse of Drugs Act 1971 et une drogue contrôlée annexe 2 sous laDétournement Drugs Regulations 2001 de.
• Dans leÉtats-Unis, la morphine est classé comme unmédicament de l'annexe II sous lesControlled Substances Act.
• EnCanada, la morphine est classé comme unmédicament en vertu de l'annexe I lesLoi réglementant certaines drogues et autres substances.
• EnAustralie, la morphine est classé comme unmédicament de l'annexe 8 dans les États et Territoires Actes Poisons diversement titrés.
• Dans lePays-Bas, la morphine est classé comme un médicament Liste 1 sous laLoi de l'opium.
• Dansle Japon, la morphine est classée comme stupéfiant en vertu de laloi sur les stupéfiants et les psychotropes contrôle.
• À l'échelle internationale, la morphine est un médicament sous l'annexe I de laConvention unique sur les stupéfiants.

Accès dans les pays en développement

Bien que la morphine est pas cher, les gens dans les pays pauvres ne disposent souvent pas accès. Selon une estimation de 2005 par l' International Narcotics Control Board, six pays (Australie, Canada, France, Allemagne, Royaume-Uni, et États-Unis) consomment 79 pour cent de la morphine dans le monde. Les pays les moins riches, ce qui représente 80 pour cent de la population mondiale, consomment seulement environ 6 pour cent de l'offre mondiale de morphine. Certains pays importent pratiquement pas de morphine, et dans d'autres de la drogue est rarement disponible, même pour soulager la douleur sévère en mourant.

Experts en gestion de la douleur attribuent la sous-distribution de la morphine à une crainte injustifiée du potentiel de la drogue pour toxicomanie et l'abus. Alors que la morphine est clairement addictif, médecins occidentaux estiment qu'il est intéressant d'utiliser le médicament, puis sevrer le patient quand le traitement est terminé.