Insuline

Insuline
G??n??r??e par ordinateur image de six mol??cules d'insuline assembl??s dans un hexam??re, soulignant le triple sym??trie , les zinc ions tenant ensemble, et le r??sidus histidine zinc impliqu??es dans la liaison. L'insuline est stock??e dans le corps comme un hexam??re, tandis que la forme active est le monom??re.
Structures disponibles APB Orthologue recherche: PBDE, RCSB Liste des codes d'identification de l'APB 1A7F, 1AI0, 1AIY, 1B9E, 1BEN, 1EFE, 1EV3, 1EV6, 1EVR, 1FU2, 1FUB, 1G7A, 1G7B, 1GUJ, 1HIQ, 1HIS, 1hit, 1HLS, 1HTV, 1HUI, 1IOG, 1IOH, 1J73, 1JCA, 1JCO, 1K3M, 1KMF, 1LKQ, 1LPH, 1MHI, 1MHJ, 1MSO, 1OS3, 1OS4, 1Q4V, 1QIY, 1QIZ, 1QJ0, 1RWE, 1SF1, 1SJT, 1SJU, 1T0C, 1T1K, 1T1P, 1T1Q, 1TRZ, 1TYL, 1TYM, 1UZ9, 1VKT, 1W8P, 1XDA, 1XGL, 1XW7, 1ZEG, 1ZEH, 1ZNJ, 2AIY, 2C8Q, 2C8R, 2CEU, 2G54, 2G56, 2H67, 2HH4, 2HHO, 2HIU, 2JMN, 2JUM, 2JUU, 2JUV, 2JV1, 2JZQ, 2K91, 2K9R, 2KJJ, 2KJU, 2KQP, 2KQQ, 2KXK, 2L1Y, 2L1Z, 2LGB, 2M1D, 2M1E, 2M2M, 2M2N, 2M2O, 2M2P, 2OLY, 2OLZ, 2OM0, 2OM1, 2OMG, 2OMH, 2OMI, 2QIU, 2R34, 2R35, 2R36, 2RN5, 2VJZ, 2VK0, 2W44, 2WBY, 2WC0, 2WRU, 2WRV, 2WRW, 2WRX, 2WS0, 2WS1, 2WS4, 2WS6, 2WS7, 3AIY, 3BRR, 3BXQ, 3E7Y, 3E7Z, 3EXX, 3FQ9, 3HYD, 3I3Z, 3I40, 3ILG, 3INC, 3IR0, 3JSD, 3KQ6, 3P2X, 3P33, 3Q6E, 3ROV, 3TT8, 3U4N, 3UTQ, 3UTS, 3UTT, 3V19, 3V1G, 3W11, 3W12, 3W13, 3ZI3, 3ZQR, 3ZS2, 3ZU1, 4AIY, 4AJX, 4AJZ, 4AK0, 4AKJ, 4EFX, 4FKA, 4IUZ, 5AIY
Identificateurs
Symboles	INS; IDDM2; ILPR; IRDN; MODY10
ID externes	OMIM: 176730 MGI: 96573 HomoloGene: 173 ChEMBL: 5881 GeneCards: INS Gene
Gene Ontology Fonction mol??culaire ??? contraignant prot??ase ??? r??cepteur d'insuline de liaison ??? insulin-like r??cepteur du facteur de croissance de liaison ??? une activit?? d'hormone ??? La liaison aux prot??ines Composant cellulaire ??? r??gion extracellulaire ??? espace extracellulaire ??? lumi??re du r??ticulum endoplasmique ??? lumi??re de Golgi ??? granules de s??cr??tion ??? lumen de endosome Processus biologique ??? MAPK cascade ??? r??gulation n??gative de la r??ponse inflammatoire aigu?? ??? processus de m??tabolisme du glucose ??? processus m??taboliques de r??serve d'??nergie ??? r??gulation de la transcription, ADN-d??pendante ??? r??gulation de processus m??tabolique de l'acide amin?? cellulaire ??? r??ponse de phase aigu?? ??? G r??cepteur coupl?? aux prot??ines voie de signalisation ??? la signalisation cellule-cellule ??? r??gulation positive de la prolif??ration cellulaire ??? insuline voie de signalisation du r??cepteur ??? r??gulation positive de cascade phosphatidylinositol 3-kinase ??? le transport du glucose ??? r??gulation de l'activit?? de transporteur transmembranaire ??? la r??gulation positive de la croissance cellulaire ??? r??gulation positive de la migration cellulaire ??? d??veloppement des pancr??as endocrine ??? r??gulation positive de la prot??ine autophosphorylation ??? l'activation de l'activit?? de kinase de la prot??ine B ??? r??gulation positive des processus m??taboliques de la prot??ine cellulaire ??? r??gulation n??gative de la prot??ine oligom??risation ??? r??gulation de la localisation des prot??ines ??? la r??gulation n??gative de NAD (P) H oxydase activit?? ??? la cicatrisation des plaies ??? r??gulation n??gative de processus catabolique de prot??ines ??? hom??ostasie du glucose ??? r??gulation n??gative de processus apoptotique ??? r??gulation positive des MAPK cascade ??? petite mol??cule processus m??tabolique ??? r??gulation positive du processus de biosynth??se de l'oxyde nitrique ??? la r??gulation positive de la diff??renciation cellulaire ??? r??gulation n??gative de la n??oglucogen??se ??? r??gulation positive du processus de biosynth??se de glycog??ne ??? la r??gulation positive de la replication de l'ADN ??? r??gulation n??gative de processus catabolique de glycog??ne ??? r??gulation positive de la glycolyse ??? r??gulation positive de la mitose ??? r??gulation n??gative de la prot??olyse ??? r??gulation n??gative de la vasodilatation ??? r??gulation positive de la vasodilatation ??? la r??gulation n??gative de processus m??tabolique d'acide gras ??? r??gulation positive de l'importation du glucose ??? la r??gulation positive de la voie de signalisation de l'insuline du r??cepteur ??? alpha-b??ta activation des lymphocytes T ??? r??gulation positive du processus de biosynth??se des lipides ??? r??gulation de la s??cr??tion de prot??ines ??? r??gulation n??gative de la s??cr??tion de prot??ines ??? r??gulation positive de la s??cr??tion de cytokines ??? la r??gulation positive de la peptidyl-tyrosine phosphorylation ??? r??gulation de la s??cr??tion d'insuline ??? r??gulation n??gative de processus catabolique lipidique ??? r??gulation positive de l'activit?? de synthase d'oxyde nitrique ??? la r??gulation positive de NF-kappaB activit?? du facteur de transcription ??? r??gulation positive de la prot??ine kinase B cascade de signalisation ??? hom??ostasie acide gras ??? r??gulation n??gative de la bouff??e respiratoire impliqu??e dans la r??ponse inflammatoire ??? r??gulation positive de bouff??e respiratoire ??? r??gulation positive du peptide s??cr??tion de l'hormone ??? la r??gulation positive de la diff??renciation des cellules de graisse brune ??? la r??gulation n??gative du comportement alimentaire Sources: Amigo / QuickGO
motif d'expression d'ARN
Plus les donn??es d'expression de r??f??rence
Orthologues
Esp??ce	Humain	Souris
Entrez	3630	16334
Ensembl	ENSG00000254647	ENSMUSG00000000215
UniProt	P01308	P01326
RefSeq (ARNm)	NM_000207	NM_001185083
RefSeq (prot??ine)	NP_000198	NP_001172012
Lieu (UCSC)	Chr 11: 02.18 ?? 02.18 Mb	Chr 7: 142,68 ?? 142,7 Mb
Recherche dans PubMed

L'insuline est une hormone peptidique, produit par les cellules b??ta du pancr??as, et est au centre de r??gulation de glucides et le m??tabolisme des graisses dans le corps. L'insuline provoque les cellules de la foie, muscles squelettiques, et tissu adipeux ?? absorber du glucose ?? partir du sang . Dans le foie et les muscles squelettiques, le glucose est stock?? sous la forme le glycog??ne, et dans les cellules adipeuses ( adipocytes) il est stock?? en tant que triglyc??rides.

L'insuline se arr??te l'utilisation des graisses comme source d'??nergie en inhibant la lib??ration de le glucagon. A l'exception du trouble m??tabolique du diab??te sucr?? et le syndrome m??tabolique, l'insuline est pr??vu ?? l'int??rieur du corps dans une proportion constante pour ??liminer l'exc??s de glucose dans le sang, ce qui serait autrement toxique. Lorsque les niveaux de glyc??mie sont inf??rieurs ?? un certain niveau, le corps commence ?? utiliser le sucre stock?? comme une source d'??nergie gr??ce la glycog??nolyse, ce qui d??compose le glycog??ne dans le foie et les muscles en glucose, qui peut ensuite ??tre utilis?? comme source d'??nergie. En tant que m??canisme de contr??le m??tabolique central, son ??tat est aussi utilis?? comme un signal de commande ?? d'autres syst??mes de l'organisme (par exemple, acides amin??s absorption par les cellules du corps). En outre, il a plusieurs autres les processus anaboliques dans le corps.

Lorsque le contr??le du taux d'insuline ??choue, le diab??te sucr?? peut entra??ner. En cons??quence, l'insuline est utilis?? en m??decine pour traiter certaines formes de diab??te sucr??. Les patients atteints de le diab??te de type 1 d??pendent de l'insuline externe (le plus souvent injection sous-cutan??e) pour leur survie parce que l'hormone ne est plus produit en interne. Les patients atteints de le diab??te de type 2 sont souvent et r??sistant, du fait de cette r??sistance ?? l'insuline, peut souffrir d'une d??ficience ??relative?? ?? l'insuline. Certains patients atteints de diab??te de type 2 peuvent ??ventuellement avoir besoin d'insuline si d'autres m??dicaments ne parviennent pas ?? contr??ler correctement les taux de glucose sanguin. Plus de 40% des personnes atteintes de diab??te de type 2 ont besoin d'insuline dans le cadre de leur plan de gestion du diab??te.

La prot??ine de l'insuline humaine est compos??e de 51 acides amin??s et a un poids mol??culaire de 5808 Da. C'est un dim??re d'une cha??ne A et une cha??ne B, qui sont reli??s entre eux par des liaisons disulfure.

Le nom de l'insuline est d??riv?? du latin insula pour "??le". La structure de l'insuline varie l??g??rement entre les esp??ces d'animaux. L'insuline d'origine animale diff??re quelque peu dans la "force" (en les effets de contr??le du m??tabolisme des glucides) chez l'homme en raison de ces variations. porcin insuline est particuli??rement proche de l' humain la version.

G??ne

Le pr??proinsuline pr??curseur de l'insuline est cod??e par l'INS g??ne.

All??les

Une vari??t?? de mutants alleles avec des changements dans la r??gion codante ont ??t?? identifi??s. Un lire g??ne de passage, INS-IGF2, chevauche avec ce g??ne ?? ??r??gion et avec le g??ne IGF2 en 3 '5 la r??gion.

R??glementation

Plusieurs s??quences r??gulatrices dans le r??gion de promoteur du g??ne de la liaison de l'insuline humaine ?? les facteurs de transcription. En g??n??ral, la A-bo??tes se lient ?? facteurs de Pdx1, E-bo??tes se lient ?? NeuroD, C-boxes lient ?? MafA, et des ??l??ments de r??ponse ?? l'AMPc CREB. Il y a aussi silencieux qui inhibent la transcription.

La structure des prot??ines

Dans les vert??br??s, la s??quence d'acides amin??s de l'insuline est fortement conserv??e. Bovine insuline humaine diff??re de seulement trois acides amin??s des r??sidus, et porcin dans une insuline. M??me l'insuline ?? partir de certaines esp??ces de poissons est assez semblable ?? l'homme d'??tre cliniquement efficace chez l'homme. L'insuline dans certains invert??br??s est assez similaire dans l'ordre ?? l'insuline humaine, et a des effets physiologiques similaires. La forte homologie vu dans la s??quence de l'insuline de diverses esp??ces sugg??re qu'il a ??t?? conserv??e sur une grande partie de l'histoire ??volutive animal. Le C-peptide de proinsuline (voir plus loin), cependant, diff??re beaucoup plus parmi les esp??ces; ce est aussi une hormone, mais un secondaire.

La structure primaire de l'insuline bovine a ??t?? d??termin??e par Frederick Sanger en 1951. Apr??s cela, ce polypeptide est synth??tis?? de mani??re ind??pendante par plusieurs groupes.

L'insuline est produite et stock??e dans le corps comme un hexam??re (une unit?? de six mol??cules d'insuline), tandis que la forme active est le monom??re. Le hexam??re est une forme inactive avec la stabilit?? ?? long terme, qui sert comme un moyen de maintenir l'insuline hautement r??active prot??g??e, mais facilement disponibles. La conversion hexam??re-monom??re est l'un des aspects centraux de formulations d'insuline pour injection. L'hexam??re est beaucoup plus stable que le monom??re, ce qui est souhaitable pour des raisons pratiques; Cependant, le monom??re est un m??dicament bien ?? r??action plus rapide parce que la vitesse de diffusion est inversement li??e ?? la taille des particules. Un m??dicament ?? r??action rapide signifie des injections d'insuline ne ont pas ?? pr??c??der les repas selon les heures, qui ?? son tour donne diab??tiques plus de flexibilit?? dans leurs horaires quotidiens. L'insuline peut se agr??ger et former fibrillaire interdigit??es b??ta-feuilles. Cela peut provoquer l'injection l'amylose, et emp??che le stockage de l'insuline pendant de longues p??riodes.

Synth??se, effets physiologiques, et la d??gradation

Synth??se

L'insuline est produite dans le pancr??as et lib??r?? lorsque l'un quelconque de plusieurs stimuli sont d??tect??s. Ces stimuli comprennent des prot??ines ing??r??es et de glucose dans le sang produite ?? partir de la digestion des aliments. Les hydrates de carbone peuvent ??tre des polym??res de sucres simples ou des sucres simples elles-m??mes. Si les hydrates de carbone comprennent le glucose, alors que le glucose sera absorb?? dans le niveau de glucose dans le sang et le sang va commencer ?? augmenter. Dans les cellules cibles, l'insuline d??clenche une la transduction de signal, ce qui a pour effet d'augmenter glucose absorption et le stockage. Enfin, l'insuline est d??grad??e, terminant la r??ponse.

L'insuline subit une importante modification post-traductionnelle le long de la voie de production. La production et la s??cr??tion sont largement ind??pendantes; l'insuline pr??par?? est stock?? en attente de la s??cr??tion. Les deux C-peptide et insuline mature sont biologiquement actifs. composants cellulaires et des prot??ines dans cette image ne sont pas ?? l'??chelle.

Chez les mammif??res, l'insuline est synth??tis??e dans le pancr??as au sein de la β-cellules de la ??lots de Langerhans. Un million ?? trois millions de ??lots de Langerhans (des ??lots pancr??atiques) forment les endocrine du pancr??as partie, qui est essentiellement un exocrine glande. La partie du syst??me endocrinien ne repr??sente que 2% de la masse totale du pancr??as. Dans les ??lots de Langerhans, les cellules b??ta constituent 65 ?? 80% de toutes les cellules.

L'insuline est constitu?? de deux cha??nes polypeptidiques, l'A- et B- cha??nes, reli??es entre elles par des liaisons disulfure. Il est toutefois d'abord synth??tis?? comme un seul polypeptide appel?? pr??proinsuline dans pancr??atique β-cellules. Pr??proinsuline contient un r??sidu 24 peptide signal qui dirige la cha??ne de polypeptide naissant ?? l'??tat brut r??ticulum endoplasmique (RER). Le peptide signal est cliv?? du polypeptide comme subit une translocation dans la lumi??re du RER, formant proinsuline. Dans le RER de la pro-insuline se replie dans la bonne conformation et trois liaisons disulfures sont form??s. Environ 5-10 minutes apr??s son montage dans le r??ticulum endoplasmique, la proinsuline est transport?? vers le r??seau trans-Golgi (TGN) o?? sont form??s des granul??s immatures. Transport ?? l'TGN peut prendre environ 30 min.

La proinsuline subit une maturation en insuline active par l'action d'endopeptidases cellulaires appel??es prohormone convertases ( PC1 et PC2), ainsi que la exoprot??ase le clivage de carboxypeptidase E. Le ?? 2 positions, lib??rant un fragment appel?? C-peptide, et en laissant deux cha??nes peptidiques, les cha??nes B et A-, reli??es par deux ponts disulfures. Les sites de coupure sont situ??s apr??s chacun d'une paire de r??sidus basiques (lysine-64 et arginine-65 et arginine-31 et -32), et apr??s coupure de ces deux paires de r??sidus basiques sont ??limin??s par la carboxypeptidase. Le C-peptide est la partie centrale de la proinsuline, et la s??quence primaire de la proinsuline va dans l'ordre "BCA" (le cha??nes B et A ont ??t?? identifi??s sur la base de la masse et le C-peptide a ??t?? d??couvert plus tard).

L'insuline mature r??sultant est emball?? ?? l'int??rieur des granul??s matures d'attente pour les signaux m??taboliques (tels que la leucine, l'arginine, le glucose et le mannose) et la stimulation du nerf vagal exocytosed ?? partir de la cellule dans la circulation.

La production endog??ne d'insuline est r??gul??e en plusieurs ??tapes le long de la voie de synth??se:

• ?? transcription ?? partir du g??ne de l'insuline
• En stabilit?? de l'ARNm
• Au traduction de l'ARNm
• Dans le modifications post-traductionnelles

L'insuline et ses prot??ines associ??es ont ??t?? montr??s ??tre produite ?? l'int??rieur du cerveau, et des niveaux r??duits de ces prot??ines sont li??es ?? la maladie d'Alzheimer.

Lib??ration

Les cellules b??ta dans le ??lots de Langerhans lib??rer de l'insuline en deux phases. La premi??re sortie de phase est d??clench??e rapidement en r??ponse ?? l'augmentation des niveaux de glucose dans le sang. La deuxi??me phase est, une lib??ration lente soutenue de v??sicules nouvellement form??s d??clench??es ind??pendamment de sucre. La description de la premi??re sortie de phase est la suivante:

• Le glucose p??n??tre dans les cellules β-?? travers le transporteur de glucose, GLUT2.
• Le glucose entre dans la glycolyse et du cycle respiratoire, dans lequel plusieurs, de haute ??nergie ATP mol??cules sont produites par oxydation, conduisant ?? une augmentation de l'ATP: ADP dans la cellule.
• Un ATP intracellulaire augment??: ADP ferme la SUR1 sensible ?? l'ATP / Kir6.2 canal potassique (voir r??cepteur sulfonylur??e). Cela emp??che les ions potassium (K ⁺⁾ de quitter la cellule par diffusion facilit??e, ce qui conduit ?? une accumulation d'ions potassium. En cons??quence, l'int??rieur de la cellule devient plus positive par rapport ?? l'ext??rieur, menant ?? la d??polarisation de la membrane de la surface cellulaire.
• Sur d??polarisation, voltage-d??pendants l'ion calcium (Ca2 ⁺⁾ des canaux ouverts qui permet aux ions calcium de se d??placer dans les cellules par diffusion facilit??e.
• Une concentration en ion calcium intracellulaire accrue provoque l'activation de la phospholipase C, qui clive le phospholipide membranaire le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate en inositol 1,4,5-triphosphate et diacylglyc??rol.
• Inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) se lie ?? des prot??ines de r??cepteurs dans la membrane plasmique de la r??ticulum endoplasmique (RE). Ceci permet la lib??ration d'ions Ca ²⁺ ?? partir du RE par des voies de IP3-d??pendants, et soul??ve en outre la concentration intracellulaire d'ions calcium.
• Des quantit??s d'ions calcium significativement augment?? dans les cellules provoque la lib??ration d'insuline pr??c??demment synth??tis??, qui a ??t?? stock??e dans s??cr??teur v??sicules.

Ce est le principal m??canisme de lib??ration d'insuline. D'autres substances connues pour stimuler la lib??ration d'insuline comprennent les acides amin??s arginine et leucine, la lib??ration parasympathique l'ac??tylcholine (par l'interm??diaire de la phospholipase C), sulfonylur??e, chol??cystokinine (CCK, par l'interm??diaire de la phospholipase C), et le d??riv?? gastro-intestinale incr??tines le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et insulinotrope d??pendant du glucose peptide (GIP).

La lib??ration de l'insuline est fortement inhib??e par le hormone du stress la nor??pin??phrine (noradr??naline), ce qui conduit ?? une augmentation des niveaux de glucose dans le sang au cours du stress. Il semble que la lib??ration de cat??cholamines par la syst??me nerveux sympathique a des influences contradictoires sur la lib??ration d'insuline par les cellules b??ta, parce lib??ration d'insuline est inhib??e par α ₂ adr??nergiques et stimul??e par β ₂ adr??nergiques. L'effet net de noradr??naline des nerfs sympathiques et adr??naline par les glandes surr??nales sur la lib??ration d'insuline est l'inhibition due ?? la domination des r??cepteurs α-adr??nergiques.

Lorsque le niveau de glucose revient ?? la valeur physiologique d'habitude, la lib??ration d'insuline par les cellules β-ralentit ou se arr??te. Si les niveaux de glucose dans le sang chute inf??rieure ?? cela, surtout ?? des niveaux dangereusement bas, lib??ration d'hormones hyperglyc??miques (le plus en ??vidence glucagon des ??lots de cellules alpha de Langerhans) oblige lib??ration de glucose dans le sang de magasins cellulaires, principalement des magasins de cellules h??patiques de glycog??ne. En augmentant la glyc??mie, les hormones hyperglyc??miques pr??venir ou hypoglyc??mie mena??ant la vie correct.

Signe d'alt??ration de la lib??ration d'insuline de premi??re phase peut ??tre vu dans le test de glucose de tol??rance, d??montr?? par un niveau de glucose dans le sang sensiblement ??lev?? ?? 30 minutes, une baisse marqu??e de 60 minutes, et une mont??e r??guli??re de retour aux niveaux de base sur les points de temps horaires suivants.

Oscillations

La lib??ration d'insuline ?? partir du pancr??as oscille avec une p??riode de 3-6 minutes.

M??me au cours de la digestion, en g??n??ral, une ou deux heures apr??s un repas, la lib??ration d'insuline par le pancr??as ne est pas continue, mais oscille avec une p??riode de 3-6 minutes, en changeant de g??n??rer une concentration en insuline dans le sang sup??rieure ?? environ 800 p mol / l ?? moins de 100 pmol / l. On pense que pour ??viter la r??gulation n??gative de r??cepteurs de l'insuline dans les cellules cibles, et d'aider ?? extraire le foie insuline dans le sang. Cette oscillation est important ?? consid??rer lors de l'administration de m??dicaments insulino-stimulante, car elle est la concentration sanguine d'oscillation de la lib??ration d'insuline, ce qui devrait, id??alement, ??tre atteinte, non pas une forte concentration constante. Ceci peut ??tre r??alis?? en fournissant ?? l'insuline rythmiquement la veine porte ou en la transplantation d'??lots de cellules du foie. Pompes ?? insuline futurs esp??rent rem??dier ?? cette caract??ristique. (Voir aussi L'insuline pulsatile.)

teneur sanguine

Le sch??ma id??alis?? montre la fluctuation des sucre dans le sang (rouge) et l'hormone insuline sucre descente (bleu) chez l'homme au cours d'un jour contenant trois repas. En outre, l'effet d'un sucre riche par rapport ?? un repas riche en amidon est mis en ??vidence.

La teneur en insuline de sang peut ??tre mesur??e en unit??s internationales, comme μIU / mL ou en concentration molaire, tel que pmol / L, o?? une μIU / ml est ??gal ?? 6,945 pmol / L. Un taux sanguin typique entre les repas est 8-11 μIU / mL (57 ?? 79 pmol / L).

Signal transduction

Prot??ines transporteuses sp??ciales les membranes cellulaires permettent le glucose du sang d'entrer dans une cellule. Ces transporteurs sont, indirectement, sous le contr??le de l'insuline de sang dans certains types de cellules du corps (par exemple, les cellules musculaires). Les faibles niveaux d'insuline en circulation, ou son absence, emp??cheront le glucose de p??n??trer dans ces cellules (par exemple, dans le diab??te de type 1). Le plus souvent, cependant, il existe une diminution de la sensibilit?? des cellules ?? l'insuline (par exemple, la sensibilit?? ?? l'insuline r??duit caract??ristique du diab??te de type 2), ce qui entra??ne une diminution de l'absorption du glucose. Dans les deux cas, il ya ??la famine cell?? et de la perte de poids, parfois extr??mes. Dans quelques cas, il existe un d??faut dans la lib??ration d'insuline par le pancr??as. Quoi qu'il en soit, l'effet est le m??me: des niveaux ??lev??s de glucose dans le sang.

L'activation de r??cepteurs de l'insuline conduit ?? des m??canismes cellulaires internes qui affectent directement l'absorption du glucose par le contr??le de fonctionnement et le nombre de mol??cules de prot??ines dans la membrane cellulaire que le transport du glucose dans la cellule. Les g??nes qui sp??cifient des prot??ines qui constituent le r??cepteur de l'insuline dans les membranes cellulaires ont ??t?? identifi??s, et les structures de l'int??rieur, l'article transmembranaire et la partie extra-membranaire du r??cepteur ont ??t?? r??solus.

Deux types de tissus sont plus fortement influenc??es par l'insuline, en ce qui concerne la stimulation de l'absorption du glucose est concern??: les cellules musculaires ( myocytes) et les cellules adipeuses ( adipocytes). Les premiers sont importants en raison de leur r??le central dans le mouvement, la respiration, la circulation, etc., et les seconds parce qu'ils se accumulent en exc??s ??nergie alimentaire par rapport aux besoins futurs. Ensemble, ils repr??sentent environ les deux tiers de toutes les cellules du corps humain typique.

L'insuline se lie ?? la portion extracellulaire des sous-unit??s alpha du r??cepteur de l'insuline. Ceci, ?? son tour, provoque un changement conformationnel dans le r??cepteur de l'insuline qui active le domaine de kinase r??sidant sur la partie intracellulaire des sous-unit??s b??ta. Le domaine de kinase activ??e autophosphoryle r??sidus de tyrosine sur le C-terminale du r??cepteur, ainsi que des r??sidus de tyrosine dans le IRS-1 prot??ine.

1. IRS-1 phosphoryl??, ?? son tour, se lie ?? et active phosphoinositol 3-kinase ( PI3K)
2. PI3K catalyse la r??action PIP2 + ATP → PIP3 + ADP
3. PIP3 active la prot??ine kinase B ( PKB)
4. PKB phosphoryle glycog??ne synthase kinase ( GSK) et inactive ainsi GSK
5. GSK ne peut plus phosphoryler la glycog??ne synthase ( GS)
6. phosphoryl??e GS est plus glycog??ne
7. PKB facilite ??galement la fusion des v??sicules, ce qui entra??ne une augmentation des transporteurs du GLUT4 ?? la membrane plasmique

Apr??s le signal a ??t?? produite, la r??siliation de la signalisation est alors n??cessaire. Comme mentionn?? ci-dessous dans la section concernant la d??gradation, l'endocytose et la d??gradation du r??cepteur li?? ?? l'insuline est un m??canisme principal pour mettre fin ?? la signalisation. De plus, la signalisation peut ??tre r??sili?? par d??phosphorylation des r??sidus de tyrosine par tyrosine phosphatases. S??rine / thr??onine kinases sont ??galement connus pour r??duire l'activit?? de l'insuline. Enfin, l'action de l'insuline est associ??e au nombre de r??cepteurs sur la membrane plasmique, une diminution de la quantit?? de r??cepteurs conduit ??galement ?? la cessation de la signalisation de l'insuline.

La structure de l'insuline complexe de r??cepteur d'insuline a ??t?? d??termin??e en utilisant les techniques de Cristallographie aux rayons X.

Effets physiologiques

Effet de l'insuline sur le m??tabolisme et l'absorption du glucose. L'insuline se lie ?? son r??cepteur (1), qui commence ?? bien des cascades d'activation de la prot??ine (2). Il se agit notamment de translocation transporteur Glut-4 ?? la membrane plasmique et afflux de glucose (3), la synth??se du glycog??ne (4), glycolyse (5) et les triglyc??rides (6).

Les actions de l'insuline au niveau du m??tabolisme humain mondiale comprennent:

• Contr??le de la prise cellulaire de certaines substances, le glucose le plus en ??vidence dans le muscle et le tissu adipeux (environ les deux tiers des cellules de l'organisme)
• Augmentation de r??plication de l'ADN et la synth??se des prot??ines par contr??le de l'absorption d'acides amin??s
• Modification de l'activit?? de nombreux enzymes.

Les actions de l'insuline (directs et indirects) sur les cellules comprennent:

• Augmentation de la synth??se du glycog??ne - forces d'insuline de stockage du glucose dans le foie (et muscle) des cellules sous la forme de glycog??ne; niveaux abaiss??s de cellules h??patiques motif d'insuline pour convertir le glycog??ne en glucose et excr??ter dans le sang. Ce est l'action clinique de l'insuline, qui est directement utile pour r??duire les niveaux ??lev??s de glucose dans le sang comme dans le diab??te.
• La synth??se des lipides accrue - forces de l'insuline des cellules graisseuses ?? prendre dans les lipides sanguins, qui sont convertis en des triglyc??rides; manque d'insuline provoque l'inverse.
• Augmentation est??rification d'acides gras - forces tissu adipeux pour faire graisses (triglyc??rides), ce est ?? dire ?? partir d'esters d'acides gras; manque d'insuline provoque l'inverse.
• Diminution prot??olyse - diminution de la d??gradation des prot??ines
• Diminution la r??duction des forces de la conversion des r??serves de lipides des cellules adipeuses en acides gras dans le sang - la lipolyse; manque d'insuline provoque l'inverse.
• Diminution glucon??ogen??se - diminue la production de glucose ?? partir de substrats non sucr??, essentiellement dans le foie (la grande majorit?? de l'insuline endog??ne ?? destination du foie ne quitte le foie); manque d'insuline provoque la production de glucose ?? partir de substrats vari??s dans le foie et ailleurs.
• Diminution autophagie - niveau de d??gradation des organites endommag??s diminu??. Niveaux postprandiale inhiber compl??tement l'autophagie.
• Utilisation accrue d'acides amin??s - cellules ?? absorber des forces de circulation acides amin??s; manque d'insuline inhibe l'absorption.
• Augmentation de l'absorption de potassium - cellules des forces pour absorber le potassium s??rique; manque d'insuline inhibe l'absorption. L'augmentation de l'insuline dans l'absorption de potassium cellulaire abaisse le taux de potassium dans le sang. Cela se produit ??ventuellement via translocation induite par l'insuline de la Na + / K + -ATPase ?? la surface des cellules des muscles squelettiques.
• Arterial tonus musculaire - forces paroi art??rielle musculaire pour se d??tendre, augmentant le flux sanguin, en particulier dans microarteries; manque d'insuline r??duit le d??bit en permettant ?? ces muscles de se contracter.
• Augmentation de la s??cr??tion d'acide chlorhydrique par les cellules pari??tales de l'estomac
• Diminution de l'excr??tion r??nale de sodium.

L'insuline influence ??galement d'autres fonctions de l'organisme, tels que compliance vasculaire et cognition. Une fois l'insuline p??n??tre dans le cerveau humain, il am??liore l'apprentissage et de la m??moire et de la m??moire verbale b??n??ficie en particulier. Am??liorer cerveau signalisation de l'insuline par l'interm??diaire de l'administration intranasale d'insuline am??liore ??galement la thermor??gulation aigu?? et la r??ponse glucor??gulateur ?? l'apport alimentaire, ce qui sugg??re que l'insuline nerveux central contribue ?? la ma??trise de l'??nergie du corps entier hom??ostasie chez les humains.

D??gradation

Une fois qu'une mol??cule d'insuline a accost?? sur le r??cepteur et son action effectu??e, elle peut ??tre lib??r??e dans l'environnement extracellulaire, ou il peut ??tre d??grad?? par la cellule. Les deux sites principaux de la clairance de l'insuline sont le foie et le rein. Le foie autorise plus l'insuline pendant le transport de premier passage, tandis que le rein autorise plus de l'insuline dans la circulation syst??mique. La d??gradation implique normalement endocytose du complexe insuline-r??cepteur, suivi par l'action de insulino-enzyme d??gradant. Une mol??cule d'insuline endog??ne produite par les cellules b??ta du pancr??as est estim?? ?? se d??grader dans environ une heure apr??s sa sortie initiale en circulation (?? l'insuline demi-vie ~ 4-6 minutes).

Hypoglyc??mie

Bien que d'autres cellules peuvent utiliser d'autres combustibles plus en ??vidence (acides gras), neurones d??pendent de glucose en tant que source d'??nergie dans le nonstarving humain. Ils ne ont pas besoin d'insuline pour absorber le glucose, contrairement muscle et le tissu adipeux, et ils ont de tr??s petits magasins internes du glycog??ne. Glycog??ne dans les cellules h??patiques (contrairement glycog??ne dans les cellules musculaires) peut ??tre converti en glucose, et lib??r??e dans le sang, lorsque le glucose ?? partir de la digestion est faible ou nulle, et la squelette glyc??rol des triglyc??rides peut ??galement ??tre utilis?? pour produire du glucose dans le sang.

Absence suffisante de glucose et de la raret?? de ces sources de glucose peut se faire de fa??on spectaculaire manifeste dans l'alt??ration du fonctionnement de la syst??me nerveux central: ??tourdissements, troubles de la parole, et m??me la perte de conscience. Faible niveau de glucose dans le sang est connu comme hypoglyc??mie ou, en cas de production d'inconscience, "coma hypoglyc??mique" (parfois appel?? "choc insulinique" de l'agent causal le plus fr??quent). Des causes endog??nes de l'exc??s d'insuline (tels qu'un insulinome) sont tr??s rares, et l'??crasante majorit?? des cas d'hypoglyc??mie induite exc??s d'insuline sont iatrog??ne et g??n??ralement accidentelle. Quelques cas de assassiner, tent?? assassiner, ou de suicide ?? l'aide des surdoses d'insuline ont ??t?? signal??s, mais la plupart des chocs d'insuline semblent ??tre dues ?? des erreurs de dosage de l'insuline (par exemple, 20 unit??s au lieu de 2) ou d'autres facteurs impr??vus (ne mangent pas que autant que pr??vu, ou exerc??s plus que pr??vu, ou cin??tique impr??vus de l'injection sous-cutan??e de l'insuline elle-m??me).

Les causes possibles de l'hypoglyc??mie incluent:

• L'insuline externe (sous-cutan??e habituellement inject??)
• Agents hypoglyc??miants oraux (par exemple, l'un des sulfonylur??es ou des m??dicaments similaires, ce qui augmente la lib??ration d'insuline par les cellules β en r??ponse ?? un niveau de glucose sanguin particulier)
• L'ingestion de faibles en glucides substituts de sucre chez les personnes non diab??tiques ou atteints de diab??te de type 2. Les ??tudes animales montrent ceux-ci peuvent d??clencher la lib??ration d'insuline, mais en quantit??s beaucoup plus faibles que le sucre, selon un rapport publi?? dans le magazine Discover, Ao??t 2004, p 18. (Ce ne peut jamais ??tre une cause de l'hypoglyc??mie chez les patients diab??tiques de type 1, car il est pas de production de l'insuline endog??ne ?? stimuler.)

Maladies et syndromes

Il ya plusieurs conditions dans lesquelles l'insuline perturbation est pathologique:

• Le diab??te sucr?? - terme g??n??ral d??signant tous les Etats caract??ris?? par une hyperglyc??mie
  • Type 1 - la destruction auto-immune des cellules β-productrices d'insuline dans le pancr??as, entra??nant une carence absolue en insuline
  • Type 2 - syndrome multifactoriel avec l'influence combin??e de la susceptibilit?? g??n??tique et l'influence des facteurs environnementaux, l'??tre le plus connu l'ob??sit??, l'??ge et l'inactivit?? physique, r??sultant en r??sistance ?? l'insuline dans des cellules ayant besoin d'insuline pour l'absorption du glucose. Cette forme de diab??te est fortement h??rit??.
  • Autres types de tol??rance au glucose (voir le diab??te )
• Insulinome - une tumeur des cellules β-pancr??atiques produisant de l'insuline en exc??s ou l'hypoglyc??mie r??active.
• Le syndrome m??tabolique - une condition mal comprise d'abord appel?? syndrome X par Gerald Reaven, le syndrome de Reaven apr??s Reaven, CHAOS en Australie (?? partir des signes qui semblent voyager ensemble). Il ne est pas clair si ces signes ont une seule cause traitable ou sont le r??sultat de changements du corps menant au diab??te de type 2. Elle est caract??ris??e par une pression art??rielle ??lev??e, la dyslipid??mie (troubles sanguins dans les formes de cholest??rol et d'autres lipides sanguins), et l'augmentation du tour de taille (au moins dans les populations dans la plupart des pays d??velopp??s). La cause sous-jacente de base peut ??tre la r??sistance ?? l'insuline qui pr??c??de le diab??te de type 2, qui est une diminution de la capacit?? de r??ponse ?? l'insuline dans certains tissus (par exemple, muscle, graisse). Il est fr??quent que les morbidit??s, comme essentielle l'hypertension , ob??sit??, diab??te de type 2, et maladies cardiovasculaires (MCV) d??velopper.
• Syndrome des ovaires polykystiques - un syndrome complexe chez les femmes dans les ann??es o?? la reproduction anovulation et exc??s d'androg??nes sont g??n??ralement affich?? comme hirsutisme. Dans de nombreux cas de syndrome des ovaires polykystiques, la r??sistance ?? l'insuline est pr??sente.

En tant que m??dicament

Flacon Insuline

Biosynth??tique l'insuline "humaine" est maintenant fabriqu?? pour une utilisation clinique r??pandue aide technologie de l'ADN recombinant. Plus r??cemment, les chercheurs ont r??ussi ?? introduire le g??ne de l'insuline humaine dans les plantes et dans la production de l'insuline en eux, pour ??tre pr??cis carthame . Cette technique est pr??vue pour r??duire les co??ts de production.

Plusieurs de ces versions l??g??rement modifi??es de l'insuline humaine, tout en ayant un effet clinique sur les niveaux de glucose dans le sang comme se ils ??taient des copies exactes, ont ??t?? con??us pour avoir une absorption ou la dur??e d'action des caract??ristiques quelque peu diff??rente. Ils sont g??n??ralement d??sign??s comme des ??analogues de l'insuline??. Par exemple, le premier disponible, Humalog (insuline lispro), ne pr??sente pas un effet d'absorption retard??e trouv?? dans l'insuline ordinaire, et commence ?? avoir un effet en aussi peu que 15 minutes. D'autres analogues d'action rapide sont NovoRapid et Apidra, avec des profils similaires. Tous sont rapidement absorb??s en raison d'une mutation dans la s??quence qui emp??che l'analogue de l'insuline de se former des dim??res et des hexam??res. Au lieu de cela, la mol??cule d'insuline est un monom??re, qui est plus rapidement absorb??. Gr??ce ?? elle, par cons??quent, ne n??cessite pas la planification n??cessaire pour d'autres insulines qui commencent ?? prendre effet beaucoup plus tard (jusqu'?? plusieurs heures) apr??s l'administration. Un autre type est ?? lib??ration prolong??e d'insuline; le premier d'entre eux ??tait Lantus (insuline glargine). Celles-ci ont un effet stable pour tout le temps qu'ils sont actifs, sans le pic et tombent vigueur dans d'autres insulines; typiquement, ils continuent d'avoir un effet d'insuline pendant une p??riode prolong??e de 18 ?? 24 heures. De m??me, un autre analogue d'insuline prolong??e ( Levemir) est bas??e sur une approche d'acylation d'acide gras. Une mol??cule d'acide myristyric est joint ?? la pr??sente analogue, qui ?? son tour associe la mol??cule d'insuline pour la s??rum-albumine abondante, qui ?? son tour se ??tend l'effet et r??duit le risque d'hypoglyc??mie. Les deux analogues prolong??es doivent ??tre pris seulement une fois par jour, et sont tr??s utilis??s dans le march?? diab??te de type 1 comme insuline basale. Une combinaison d'une action rapide et une insuline prolong??e est ??galement disponible pour les patients, qui rend plus probable pour eux d'atteindre un profil de l'insuline qui imite celle des body's propre lib??ration d'insuline.

L'insuline est généralement considéré commesous-cutanéespar injections à usage uniquedes seringues avecdes aiguilles, via unepompe à insuline, ou par l'utilisation répétéed'insuline stylos avec des aiguilles.

Contrairement à de nombreux médicaments, l'insuline ne peut actuellement pas être pris par voie orale parce que, comme presque tous les autres protéines introduites dans le tractus gastro-intestinal, elle est réduite à des fragments (même des composants uniques d'acides aminés), après quoi toute l'activité est perdue. Il n'y a eu des recherches sur les moyens de protéger l'insuline à partir du tube digestif, de sorte qu'il peut être administré par voie orale ou sublinguale. Bien expérimentale, plusieurs entreprises ont maintenant diverses formulations dans des essais cliniques humains.

Histoire

D??couverte

En 1869, Paul Langerhans, un étudiant en médecine à Berlin , a été étudie la structure des pancréas sous un microscope quand il a identifié quelques touffes de tissus précédemment inaperçus éparpillés dans toute la masse du pancréas. La fonction des «petits tas de cellules", plus tard connu comme les îlots de Langerhans , était inconnu, mais Edouard Laguesse tard suggéré qu'ils pourraient produire des sécrétions qui jouent un rôle de régulation dans la digestion. Le fils de Paul Langerhans, Archibald, a également aidé à comprendre ce rôle de réglementation. Le terme «insuline» provient de l'insula , le mot latin pour l'îlot / île.

En 1889, la Pologne et l'Allemagne médecin Oscar Minkowski, en collaboration avec Joseph von Mering, enlevé le pancréas d'un chien en bonne santé pour tester son rôle supposé dans la digestion. Plusieurs jours après le pancréas du chien a été retiré, le gardien de l'animal de Minkowski remarqué un essaim de mouches se nourrissent de l' urine de chien. Sur tester l'urine, ils ont constaté qu'il y avait du sucre dans l'urine du chien, établissant pour la première fois une relation entre le pancréas et le diabète. En 1901, une autre étape importante a été prise par Eugene Opie, quand il a clairement établi le lien entre les îlots de Langerhans et le diabète: "Le diabète sucré est provoquée par la destruction des îlots de Langerhans et se produit uniquement lorsque ces corps sont en partie... ou totalement détruit. " Avant son travail, le lien entre le pancréas et le diabète était clair, mais pas le rôle spécifique des îlots.

La structure de l'insuline. Le côté gauche est un modèle de remplissage d'espace de l'insuline monomère, qu'on croit être biologiquement active. Carbon est vert, un atome d'hydrogène blanc, oxygène rouge, et l'azote bleu. Sur le côté droit est un diagramme en ruban de l'hexamère d'insuline, qu'on croit être la forme stockée. Une unité de monomère est mise en évidence avec la chaîne A dans le bleu et la chaîne B dans le cyan. Jaune désigne des liaisons disulfure, et des sphères de magenta sont des ions de zinc.

Au cours des deux prochaines décennies, plusieurs tentatives ont été faites pour isoler ce qu'il était les îlots produites comme un traitement potentiel. En 1906, George Ludwig Zuelzer était chiens traitant partiellement fructueuses avec l'extrait pancréatique, mais était incapable de continuer son travail. Entre 1911 et 1912, EL Scott à l' Université de Chicago a utilisé des extraits pancréatiques aqueuses, et a noté "une légère diminution de la glycosurie", mais a été incapable de convaincre son directeur de la valeur de son travail; il a été arrêté. Israël Kleiner a démontré des effets similaires à l'Université Rockefeller en 1915, mais son travail a été interrompu par la Première Guerre mondiale , et il ne revient pas à elle.

En 1916, Nicolae Paulescu, un professeur roumain de physiologie à l' Université de Médecine et de Pharmacie à Bucarest, a développé une solution aqueuse extrait pancréatique qui, lorsqu'il est injecté dans un diabétique chien, eu un effet de normalisation sur les niveaux de sucre dans le sang. Il a dû interrompre ses expériences en raison de la Première Guerre mondiale et en 1921 il a écrit quatre articles sur son travail effectué dans Bucarest et ses tests sur un chien diabétique. Plus tard cette année, il a publié «La recherche sur le rôle du pancréas dans les aliments assimilation ".

Extraction et purification

En Octobre 1920, canadien Frederick Banting était la lecture de l'un des documents de Minkowski et a conclu que ce sont les sécrétions digestives qui très Minkowski avait initialement étudiés qui cassaient la sécrétion (s) de l'îlot, ce qui rend impossible d'extraire avec succès. Il nota une note à lui-même: ". Canaux pancréatiques Ligaturer du chien Tenir les chiens en vie jusqu'à ce acini dégénérée laissant îlots Essayez d'isoler la sécrétion interne de ceux-ci et soulager glycosurea.."

L'idée était de sécrétion interne du pancréas, qui, il était censé, régule le sucre dans le sang, pourrait détenir la clé du traitement du diabète. Un chirurgien de formation, Banting savait certaines artères pourraient être ligaturées qui conduirait à une atrophie de la plupart des pancréas, tout en laissant les îlots de Langerhans intacts. Il a théorisé un extrait relativement pur pourrait être faite à partir des îlots fois la plupart du reste du pancréas avait disparu.

Au printemps de 1921, Banting a voyagé à Toronto pour expliquer son idée de JJR Macleod, qui était professeur de physiologie à l' Université de Toronto, et a demandé Macleod si il pouvait utiliser son espace de laboratoire pour tester l'idée. Macleod était sceptique au début, mais finalement accepté de laisser Banting utiliser son espace de laboratoire, alors qu'il était en vacances pour l'été. Il a également fourni Banting avec dix chiens sur lesquels expérimenter, et deux étudiants en médecine, Charles Best et Clark Noble, à utiliser comme assistants de laboratoire, avant de partir pour l'Ecosse. Depuis Banting requis un seul assistant de laboratoire, Best et Noble retournées une pièce de monnaie pour voir ce qui aiderait Banting pour la première moitié de l'été. Meilleur gagné le tirage au sort, et a pris la première équipe comme assistant de Banting. Perte du tirage au sort aurait pu se révéler fâcheux pour Noble, étant donné que Banting a décidé de garder le meilleur pour tout l'été, et finalement partagé la moitié de son argent du prix Nobel et une grande partie du crédit pour la découverte de l'insuline avec le gagnant du tirage au sort . Noble avait gagné le toss, sa carrière aurait pu prendre un chemin différent. La méthode de Banting a été de lier une ligature autour du canal pancréatique; quand on l'examine plusieurs semaines plus tard, les cellules digestives pancréatiques étaient morts et ont été absorbés par le système immunitaire, laissant des milliers d'îlots. Ils ont ensuite isolé un extrait de ces îlots, la production de ce qu'ils appelaient «isletin" (ce que nous savons maintenant que l'insuline), et testés cet extrait sur ??????les chiens à partir Juillet 27. Banting et Best ont ensuite été en mesure de garder un chien nommé pancréatectomisés Marjorie vie pour le reste de l'été par son injection avec l'extrait brut qu'ils avaient préparé. L'élimination du pancréas chez les animaux d'essai dans imite diabète essence, ce qui conduit à des niveaux de glucose dans le sang. Marjorie a réussi à rester en vie parce que les extraits, contenant isletin, étaient en mesure de réduire ses niveaux de glucose dans le sang.

Banting et Best ont présenté leurs résultats à Macleod à son retour à Toronto à l'automne de 1921, mais Macleod souligné défauts avec la conception expérimentale, et ont suggéré les expériences être répété avec plus de chiens et de meilleurs équipements. Il a ensuite fourni Banting et Best avec un meilleur laboratoire, et a commencé à payer Banting un salaire de ses subventions de recherche. Plusieurs semaines plus tard, la deuxième série d'expériences a également été un succès; et Macleod a aidé publier leurs résultats particuliers à Toronto que Novembre. Cependant, ils avaient besoin de six semaines pour extraire le isletin, qui a forcé des retards considérables. Banting a suggéré qu'ils essaient d'utiliser f??tale pancréas de veau, qui n'a pas encore développé glandes digestives; il a été soulagé de trouver cette méthode a bien fonctionné. Avec le problème de l'approvisionnement résolu, le prochain effort majeur était de purifier l'extrait. En Décembre 1921, Macleod a invité le biochimiste James Collip à aider dans cette tâche, et, dans un mois, l'équipe se sentait prêt pour un essai clinique.

Le 11 Janvier 1922, Leonard Thompson, un diabétique de 14 ans, qui était mourant à l' Hôpital général de Toronto, a reçu la première injection d'insuline. Cependant, l'extrait était si impur, Thompson a subi une grave réaction allergique, et d'autres injections ont été annulés. Au cours des 12 prochains jours, Collip travaillé jour et nuit pour améliorer l'extrait de b??uf pancréas, et une seconde dose a été injecté sur Janvier 23. Ce fut une réussite totale, non seulement en ayant aucun des effets secondaires évidentes, mais aussi à éliminer complètement la glycosurie signe de diabète. Le premier patient américain était Elizabeth Hughes Gossett, la fille du gouverneur de New York. Le premier patient traité aux États-Unis était avenir artiste de gravure sur bois James D. Havens, Dr. John Ralston Williams importé insuline de Toronto à Rochester, New York, pour traiter Havens.

Les enfants meurent de l'acidocétose diabétique ont été conservés dans de grandes salles, souvent avec 50 ou plus de patients dans une salle, la plupart du temps dans le coma. Membres de la famille en deuil étaient souvent présents, attendant la mort (jusque-là, inévitable).

Dans l'un des moments les plus dramatiques de la médecine, Banting, Best, et Collip allé de lit en lit, l'injection d'un quartier entier avec le nouveau extrait purifié. Avant ils avaient atteint le dernier enfant mourant, la première quelques-uns ont été réveillent de leur coma, les exclamations joyeuses de leurs familles.

Banting et Best jamais bien fonctionné avec Collip, le considérant comme quelque chose d'un intrus, et Collip quitté le projet peu de temps après.

Au cours du printemps de 1922, Meilleur réussi à améliorer ses techniques au point où de grandes quantités d'insuline pourraient être extraites à la demande, mais la préparation est resté impur. La firme de drogue Eli Lilly and Company a offert une assistance peu de temps après les premières publications en 1921, et ils ont pris Lilly sur l'offre en Avril. En Novembre, Lilly a fait une percée importante et était en mesure de produire de grandes quantités d'insuline très raffinée. L'insuline a été proposé à la vente peu de temps après.

Synth??se

L'insuline d'origine animale purifiée était le seul type d'insuline disponible pour diabétiques jusqu'à ce progrès de la génétique ont eu lieu plus tard avec la recherche médicale. La structure de l'acide aminé de l'insuline a été caractérisée dans le début des années 1950 par Frederick Sanger , et la première insuline synthétique a été produite simultanément dans les laboratoires de Panayotis Katsoyannis à l' Université de Pittsburgh et Helmut Zahn au RWTH Aachen University au début des années 1960.

La première génétiquement modifiée, l'insuline synthétique "humaine" a été produite dans un laboratoire en 1977 par Arthur Riggs, PhD, Keiichi Itakura, Ph.D., et Herbert Boyer utilisant E. coli. partenariat avec Genentech fondée par Swanson, Boyer et Eli Lilly and Company a continué en 1982 à vendre la première disponible dans le commerce de l'insuline humaine biosynthétique sous le nom de marque Humulin. La grande majorité de l'insuline actuellement utilisé dans le monde est maintenant insuline "humaine" recombinant biosynthétique ou ses analogues.

Insuline recombinante est produite soit dans la levure (généralement Saccharomyces cerevisiae ) ou E. coli . Chez la levure, l'insuline peut être conçu comme une protéine à chaîne unique avec une endoprotéase KexII (un homologue de levure de PCI / IIP) site qui sépare la chaîne A de l'insuline à partir d'une chaîne B de l'insuline c-terminale tronquée. Une queue C-terminale est ensuite synthétisé chimiquement greffé sur l'insuline par protéolyse inverse en utilisant la protease trypsine peu coûteux; typiquement la lysine sur la queue C-terminale est protégée par un groupe protecteur chimique pour empêcher une protéolyse. La facilité de synthèse modulaire et la sécurité relative des modifications à ce que les comptes de la région pour des analogues de l'insuline communs avec des modifications de C-terminal (par exemple lispro, aspart, glulisine). La synthèse et Genentech synthèse chimique comme complètement que par Bruce Merrifield ne sont pas préférés parce que l'efficacité de la recombinaison des deux chaînes de l'insuline est faible, principalement en raison de la concurrence avec la précipitation de la chaîne B de l'insuline.

Prix Nobel

Frederick Banting rejoint par Charles Best dans le bureau 1924

Le Comité du prix Nobel en 1923 crédité l'extraction pratique de l'insuline à une équipe de l' Université de Toronto et reçu le prix Nobel à deux hommes: Frederick Banting et JJR Macleod. Ils ont reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1923 pour la découverte de l'insuline. Banting, insulté que Best n'a pas été mentionné, a partagé son prix avec lui, et Macleod immédiatement partagé son avec James Collip. Le brevet de l'insuline a été vendue à l' Université de Toronto pendant une demi-dollar.

Le structure primaire de l'insuline a été déterminée par le biologiste moléculaire britannique Frederick Sanger . Il était la première protéine d'avoir sa séquence déterminée. Il a reçu en 1958 le prix Nobel de chimie pour ce travail.

En 1969, après des décennies de travail, Dorothy Hodgkin déterminé la conformation spatiale de la molécule, la soi-disant structure tertiaire, au moyen d' études de diffraction des rayons X. Elle avait reçu un prix Nobel de chimie en 1964 pour le développement de la cristallographie.

Rosalyn Sussman Yalow a reçu le prix Nobel 1977 de médecine pour le développement de laradio-immunologique de l'insuline.

George Minot, co-lauréat du prix Nobel 1934 pour le développement du premier traitement efficace pourl'anémie pernicieuse, avaitle diabète sucré. Dr. William Castle observé que 1921 découverte de l'insuline, d'arriver à temps pour garder Minot vivant, était donc également responsable de la découverte d'un remède pourl'anémie pernicieuse.

Prix ??????Nobel de la controverse

Nicolae Paulescu

L'ouvrage publié par Banting, Best, Collip et Macleod représenté la préparation de l'extrait de l'insuline purifié approprié pour une utilisation sur des patients humains. Bien Paulescu découvert les principes du traitement de son extrait salin ne pouvait pas être utilisé sur les humains, et il n'a pas été mentionné dans le 1923 Prix Nobel. Professeur Ian Murray a été particulièrement active dans le travail pour corriger «l'injustice historique» contre Nicolae Paulescu. Murray était un professeur de physiologie à l'université de médecine Anderson à Glasgow , en Ecosse , le chef du département des maladies métaboliques conduisant à un hôpital de Glasgow, vice-président de l'Association britannique du diabète, et un membre fondateur de la Fédération Internationale du Diabète . Murray a écrit:

"la reconnaissance insuffisante a été accordée à Paulesco, le distinguéroumainscientifique, qui, au moment où l'équipe de Toronto entamaient leurs recherches avaient déjà réussi à extraire l'hormone antidiabétique du pancréas et de prouver son efficacité dans la réduction de l'hyperglycémie chez les chiens diabétiques."

Dans une communication récente professeur privéTiselius, directeur de l'Institut Nobel, a exprimé son opinion personnelle queNicolae Paulescu était également dignes de la récompense en 1923.