Parac??tamol
Renseignements g??n??raux
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| Syst??matique ( UICPA ) nom | |
| N - (4-hydroxyph??nyl) ??thanamide N - (4-hydroxyph??nyl) ac??tamide | |
| Les donn??es cliniques | |
| Les noms commerciaux | Tylenol (USA), Anacin Aspirin gratuit (USA), Apra (USA), Crocine (Inde), Feverall (USA), Genapap (USA), Panadol (Royaume-Uni), Panadol (Australie), Panodil (Danemark), Efferalgan (France ), Doliprane (France) Dafalgan (France) |
| AHFS / Drugs.com | monographie |
| MedlinePlus | a681004 |
| les donn??es de licence | FDA: lien |
| Chat de grossesse. | Un ( UA ) B ( US ) en toute s??curit?? |
| Statut l??gal | U nscheduled ( UA ) GSL ( Royaume-Uni ) OTC ( US ) |
| Routes | Oral, rectale, intraveineuse |
| Des donn??es pharmacocin??tiques | |
| Biodisponibilit?? | ~ 100% |
| M??tabolisme | 90 ?? 95% H??patique |
| Demi-vie | 1-4 h |
| Excr??tion | R??nal |
| Identificateurs | |
| Num??ro CAS | 103-90-2  |
| Code ATC | N02 BE01 |
| PubChem | CID 1983 |
| DrugBank | DB00316 |
| ChemSpider | 1906 |
| UNII | 362O9ITL9D |
| KEGG | D00217 |
| ChEBI | CHEBI: 46195 |
| ChEMBL | CHEMBL112 |
| donn??es chimiques | |
| Formule | C 8 H 9 N O 2 |
| Mol. masse | 151,17 g / mol |
SMILES
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InChI
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| Les donn??es physiques | |
| Densit?? | 1,263 g / cm?? |
| Faire fondre. point | 169 ?? C (336 ?? F) |
| Solubilit?? dans l'eau | 12,78 mg / ml (20 ?? C) |
 (Qu'est-ce que c'est?) (V??rifier) | |
Parac??tamol INN (pron .: / ˌ p ??r ə s Je t ə m ɒ l / Ou / ˌ p ??r ə s ɛ t ə m ɒ l /), Ou l'ac??taminoph??ne USAN / ə ˌ s Je t ə m ɪ n ə fa ɨ n /, Nomm?? chimiquement N-ac??tyl-p-aminoph??nol, est largement utilis?? over-the-counter analg??siques (analg??sique) et antipyr??tique (antipyr??tique).
Le parac??tamol est class?? comme un analg??sique doux. Il est couramment utilis?? pour le soulagement des maux de t??te et autres douleurs mineures et est un ingr??dient important dans de nombreux froid et la grippe rem??des. En combinaison avec analg??siques opio??des, le parac??tamol peuvent ??galement ??tre utilis??s dans la gestion de la douleur plus s??v??re telle que la douleur post-chirurgicale et de fournir soins palliatifs chez les patients atteints de cancer avanc??. Bien que l'ac??taminoph??ne est utilis?? pour traiter la douleur inflammatoire, il ne est g??n??ralement pas consid??r?? comme un AINS car il pr??sente seulement une activit?? anti-inflammatoire faible.
Le d??but de l'analg??sie est d'environ 11 minutes apr??s l'administration orale de parac??tamol et son demi-vie est de 1-4 heures. Bien que g??n??ralement sans danger pour l'utilisation aux doses recommand??es (1000 mg par dose unique et jusqu'?? 4000 mg par jour pour les adultes), aigu?? surdoses de parac??tamol peut endommager les reins potentiellement mortelle, le cerveau et dommages au foie et, dans de rares individus, une dose normale peut faire la m??me chose. Le risque peut ??tre accentu?? par chronique l'abus d'alcool. la toxicit?? de parac??tamol est la premi??re cause de l'insuffisance h??patique aigu?? dans le Monde occidental, et les comptes pour la plupart des surdoses de drogue aux ??tats-Unis, le Royaume-Uni, l'Australie et la Nouvelle-Z??lande.
Ce est le m??tabolite actif de la goudron de houille d??riv??s ph??nac??tine, une fois populaire comme un analg??sique et antipyr??tique dans son propre droit. Cependant, contrairement ?? la ph??nac??tine et ses combinaisons, le parac??tamol est pas consid??r?? canc??rog??ne ?? doses th??rapeutiques. Les mots de l'ac??taminoph??ne (utilis?? aux ??tats-Unis, Canada, Japon, Cor??e du Sud, Hong Kong, et l'Iran) et le parac??tamol (utilis?? ailleurs) deux proviennent d'un nom chimique pour le compos??: para - ACET yl aminophen ol et par un - ACET yl h inophen ol. Dans certains contextes, il est simplement abr??g?? en APAP, pour une p c??tyl- Ara- un henol mino p.
Les utilisations m??dicales
Fi??vre
Le parac??tamol est approuv?? pour r??duire la fi??vre chez les personnes de tous ??ges. L' Organisation mondiale de la Sant?? (OMS) recommande que seul le parac??tamol ??tre utilis?? pour traiter la fi??vre chez les enfants si leur temp??rature est sup??rieure ?? 38,5 ?? C (101,3 ?? F). L'efficacit?? de parac??tamol par lui-m??me chez les enfants atteints de fi??vre a ??t?? interrog?? et une m??ta-analyse a montr?? qu'il est moins efficace que l'ibuprof??ne.
Douleur
Le parac??tamol est utilis?? pour le soulagement des douleurs associ??es ?? de nombreuses parties du corps. Il dispose d' analg??siques propri??t??s comparables ?? celles de l'aspirine , tandis que ses effets anti-inflammatoires sont plus faibles. Il est mieux tol??r??e que l'aspirine chez les patients chez lesquels excessive s??cr??tion d'acide gastrique ou la prolongation du temps de saignement peut ??tre un sujet de pr??occupation. Disponible sans ordonnance, il a, ces derni??res ann??es de plus en plus devenir un m??dicament m??nage commun.
Le parac??tamol peut soulager la douleur de l'arthrite l??g??re mais n'a aucun effet sur l'inflammation sous-jacente, la rougeur et l'enflure de l'articulation. Il est aussi efficace que le non-st??ro??diens m??dicament anti-inflammatoire ( AINS) ibuprof??ne pour soulager la douleur de l'arthrose du genou.
Le parac??tamol a relativement peu d'activit?? anti-inflammatoire, ?? la diff??rence d'autres analg??siques courants tels que la AINS aspirine et l'ibuprof??ne.
En ce qui concerne comparative l'efficacit??, les ??tudes montrent des r??sultats contradictoires par rapport aux AINS. Un essai contr??l?? randomis?? de la douleur chronique de l'arthrose chez les adultes a r??v??l?? avantage analogue de parac??tamol et l'ibuprof??ne.
L'efficacit?? du parac??tamol lorsqu'il est utilis?? dans une forme de combinaison avec des opio??des faibles (comme la cod??ine) a ??t?? mise en doute par des ??tudes r??centes de donn??es; la faible quantit?? de donn??es disponibles ont fait parvenir ?? une conclusion difficile. m??dicaments de combinaison de parac??tamol et opio??des forts comme la morphine ont ??t?? montr?? pour r??duire la quantit?? d'opio??de utilis?? et am??liorer l'effet analg??sique ainsi que la surutilisation d??courageant d'opio??des addictifs en raison d'effets toxiques de APAP, car elle ??puise glutathion et exacerbe ainsi la maladie en g??n??ral.
Un essai contr??l?? randomis?? de la douleur musculosquelettique aigu?? chez les enfants a r??v??l?? que l'over-the-counter dose standard d'ibuprof??ne donne plus de soulagement de la douleur ?? la dose standard de parac??tamol.
Les effets ind??sirables
Aux doses recommand??es, le effets secondaires de parac??tamol sont doux, voire inexistante. A la diff??rence de l'aspirine, ce ne est pas un antithrombotique, et peut donc ??tre utilis?? chez les patients dont coagulation est une pr??occupation, et il ne cause pas d'irritation gastrique. Toutefois, le parac??tamol ne aide pas ?? r??duire l'inflammation, tandis que l'aspirine fait. Par rapport ?? ibuprof??ne dont les effets secondaires peuvent inclure la diarrh??e, des vomissements et des douleurs abdominales-parac??tamol a moins d'effets secondaires gastro-intestinaux. Utilisation quotidienne prolong??e augmente le risque de complications gastro-intestinales sup??rieures tels que saignement de l'estomac, et peut causer des reins ou du foie dommages. Le parac??tamol est m??tabolis?? par le foie et est h??patotoxiques; effets secondaires peuvent ??tre plus susceptibles de alcooliques chroniques ou les patients ayant des l??sions du foie.
Jusqu'en 2010, le parac??tamol a cru danger pendant la grossesse (comme il ne affecte pas la fermeture du f??tus canal art??riel que les AINS peuvent). Cependant, dans une ??tude publi??e en Octobre 2010, il a ??t?? li?? ?? l'infertilit?? dans la vie adulte de l'enfant ?? na??tre. Contrairement ?? l'aspirine, il est s??curitaire pour les enfants, le parac??tamol ne est pas associ?? ?? un risque de Le syndrome de Reye chez les enfants atteints de maladies virales. l'utilisation de parac??tamol pour la fi??vre dans la premi??re ann??e de vie a ??t?? associ??e ?? une augmentation de l'incidence de l'asthme sympt??mes ?? 6-7 ans, et que l'utilisation de parac??tamol, ?? la fois dans la premi??re ann??e de vie et chez les enfants ??g??s de 6-7 ans, a ??t?? associ?? ?? une incidence accrue de rhino-conjonctivite et l'ecz??ma . Les auteurs ont reconnu que leurs "conclusions auraient pu ??tre en raison de la confusion par indication", ce est ?? dire, que l'association ne peut ??tre causale, mais plut??t en raison de la maladie trait??e avec du parac??tamol, et a soulign?? que de plus amples recherches sont n??cessaires. En outre, un certain nombre d'??ditoriaux, de commentaires, de la correspondance, et leurs r??ponses ont ??t?? publi??s dans The Lancet concernant la m??thodologie et les conclusions de cette ??tude. L'organisme de r??glementation du Royaume-Uni de la M??dicaments et produits Healthcare Regulatory Agency, ??galement pass?? en revue ces recherches et publi?? un certain nombre de pr??occupations quant ?? l'interpr??tation des donn??es, et offrent les conseils suivants pour les professionnels de la sant??, les parents et les soignants: ??Les r??sultats de cette nouvelle ??tude ne n??cessitent aucune modification les directives actuelles pour une utilisation chez les enfants. parac??tamol reste un choix s??r et appropri?? d'analg??sique chez les enfants. Il ya pas suffisamment de preuves de cette recherche de changer d'orientation concernant l'utilisation de antipyr??tiques chez les enfants. "
Les utilisateurs chroniques de parac??tamol peuvent avoir un risque plus ??lev?? de d??velopper cancer du sang.
Dose excessive
Parac??tamol h??patotoxicit?? est, de loin, la cause la plus fr??quente d'insuffisance h??patique aigu?? ?? la fois aux ??tats-Unis et le Royaume-Uni. Toxicit?? de parac??tamol se pose souvent en raison de son m??tabolite quinone. R??sultats de surdosage de parac??tamol en plus d'appels ?? centres antipoison aux ??tats-Unis que surdose de toute autre substance pharmacologique. Signes et sympt??mes de toxicit?? du parac??tamol peuvent ??tre initialement absent ou vague. Surdosage non trait??e peut conduire ?? insuffisance h??patique et la mort en quelques jours. Le traitement vise ?? retirer le parac??tamol et le corps de substitution, glutathion. Le charbon activ?? peut ??tre utilis?? pour diminuer l'absorption de parac??tamol si le patient pr??sente pour le traitement peu apr??s le surdosage. Bien que l'antidote, ac??tylcyst??ine, (??galement appel?? N-ac??tylcyst??ine ou NAC) agit comme un pr??curseur de glutathion, aidant le corps ?? se r??g??n??rer suffisamment pour ??viter d'endommager le foie, une greffe du foie est souvent n??cessaire en cas de dommages au foie devient grave. N-ac??tylcyst??ine aide ??galement ?? neutraliser le m??tabolite imidoquinone d'ac??taminoph??ne. L'insuffisance r??nale est aussi un effet secondaire possible.
Il ya comprim??s disponibles (de marque au Royaume-Uni Paradote) qui combinent parac??tamol avec un antidote ( methionine), pour prot??ger le foie en cas de surdosage.
En Juin 2009, un US Food and Drug Administration (FDA) Comit?? consultatif a recommand?? que de nouvelles restrictions devraient ??tre plac??s sur l'utilisation du parac??tamol aux ??tats-Unis pour aider ?? prot??ger les gens contre les effets toxiques potentiels. La dose maximale ?? un moment donn?? serait diminu?? de 1,000 mg ?? 650 mg, tandis que des combinaisons de parac??tamol et narcotiques analg??siques seraient interdites. Les membres du comit?? ont ??t?? particuli??rement pr??occup??s par le fait qu'on ne avait d??montr?? les doses maximales actuelles de parac??tamol pour produire des alt??rations dans la fonction h??patique. Le 13 Janvier 2011, la FDA a demand?? aux fabricants de produits de combinaison d'ordonnance contenant du parac??tamol pour limiter la quantit?? de parac??tamol ?? pas plus de 325 mg par comprim?? ou capsule et a commenc?? ?? exiger des fabricants de mettre ?? jour les ??tiquettes de tous les produits combinaison de prescription de parac??tamol pour avertir de la risque potentiel pour de graves dommages au foie. Les fabricants auront trois ans pour limiter la quantit?? de parac??tamol dans leurs produits de m??dicaments d'ordonnance ?? 325 mg par unit?? de dosage. En Novembre 2011, le M??dicaments et produits de sant?? Agence de r??glementation r??vis?? UK dosage de parac??tamol liquide pour les enfants.
Classification
Le parac??tamol est partie de la classe de m??dicaments appel??s " analg??siques aniline ";.. ce est la seule de ces m??dicaments encore en usage aujourd'hui ne est pas consid??r?? comme un AINS, car il ne pr??sente pas d'activit?? anti-inflammatoire significative (il est un inhibiteur de la COX faible) Ce est en d??pit de la preuve que le parac??tamol et les AINS ont une activit?? pharmacologique similaire.
M??canisme d'action
A ce jour, le m??canisme d'action du parac??tamol est pas compl??tement compris. Le principal m??canisme propos?? est l'inhibition de la cyclo-oxyg??nase (COX), et des d??couvertes r??centes sugg??rent qu'il est hautement s??lectif pour COX-2. Bien qu'il ait analg??sique et propri??t??s f??brifuges comparables ?? ceux de l'aspirine ou autre AINS, son activit?? anti-inflammatoire p??riph??rique est g??n??ralement limit??e par plusieurs facteurs, dont l'un est le niveau ??lev?? de les peroxydes pr??sents dans l??sions inflammatoires. Cependant, dans certaines circonstances, une activit?? anti-inflammatoire comparable ?? m??me p??riph??rique Les AINS peuvent ??tre observ??es. Un article paru dans Nature Communications de chercheurs ?? Londres, Royaume-Uni et Lund, en Su??de en Novembre 2011 a trouv?? un indice pour le m??canisme analg??sique du parac??tamol (ac??taminoph??ne), ??tant que les m??tabolites de parac??tamol par exemple NAPQI, agir sur TRPA1-r??cepteurs dans la moelle ??pini??re pour supprimer la transduction du signal ?? partir des couches superficielles de la corne dorsale, pour soulager la douleur. Cette conclusion a ??t?? contest??e dans un nouveau document d'hypoth??se sur la fa??on dont le parac??tamol pourrait agir. L'auteur reconna??t que NAPQI est le m??tabolite actif mais que ce compos?? r??actif doit r??agir non seulement avec le thiol dans TRPA1 mais aussi avec tout autre nucl??ophile appropri??e disponible, il arrive que de rencontrer. Il est sugg??r?? que des groupes thiol proteases ?? cysteine, par exemple, les prot??ases qui participent ?? la transformation de procytokines, tels que ceux g??n??rant IL-1β et IL-6, pourrait ??tre la cible donnant lieu ?? des effets analg??siques g??n??raux.
En raison de sa s??lectivit?? pour la COX-2 ne inhibe pas significativement la production de la pro-coagulation thromboxanes.
La famille d'enzymes COX sont responsables du m??tabolisme de de l'acide arachidonique la prostaglandine H 2, une mol??cule instable qui, ?? son tour, converti en de nombreux autres compos??s pro-inflammatoires. Les anti-inflammatoires classiques tels que la AINS bloquent cette ??tape. Seulement lorsqu'il est oxyd?? appropri??e est l'enzyme COX tr??s actif.
Parac??tamol r??duit la forme oxyd??e de l'enzyme COX, l'emp??chant de former des produits chimiques pro-inflammatoires. Cela conduit ?? une quantit?? r??duite de prostaglandine E2 dans le SNC, r??duisant ainsi la consigne hypothalamique dans le centre de la thermor??gulation.
Parac??tamol module ??galement la syst??me cannabino??de endog??ne. Le parac??tamol est m??tabolis?? en AM404, un compos?? avec plusieurs actions; ce qui est plus important, ce est qu'il inhibe la recapture de la cannabino??de endog??ne / vanillo??de anandamide par les neurones. L'anandamide recapture aboutirait ?? des niveaux plus faibles et moins synaptiques l'activation du r??cepteur de la douleur principale (nocicepteurs) du corps, le TRPV1 (nom plus: r??cepteur vanillo??de). En inhibant la recapture de l'anandamide, les niveaux de la synapse restent ??lev??s et sont capables de d??sensibiliser le r??cepteur TRPV1 semblable la capsa??cine. En outre, AM404 inhibe les canaux de sodium, comme le font les anesth??siques lidoca??ne et la procaine. Chacune de ces actions par eux-m??mes a ??t?? montr?? pour r??duire la douleur, et sont un m??canisme possible pour le parac??tamol. Cependant, il a ??t?? d??montr?? que, apr??s blocage des r??cepteurs de cannabino??des avec des antagonistes synth??tiques, les effets analg??siques de parac??tamol sont emp??ch??es, ce qui sugg??re son action anti-douleur implique le syst??me cannabino??de endog??ne. Spinal r??cepteurs TRPA1 ont ??galement ??t?? d??montr?? que la m??diation des effets antinociceptifs de parac??tamol et Δ9-tetrahydrocannabiorcol chez la souris.
L'aspirine est connue pour inhiber la cyclooxyg??nase (COX) famille d'enzymes et, parce que l'action de parac??tamol est partiellement similaire ?? l'aspirine de, beaucoup de recherches ont port?? sur l'opportunit?? parac??tamol inhibe ??galement COX. Il est maintenant clair que le parac??tamol agit par au moins deux voies.
Les m??canismes exacts par lesquels COX est inhib??e dans diverses circonstances sont encore un sujet de discussion. En raison des diff??rences dans l'activit?? de parac??tamol, l'aspirine et d'autres AINS, il a ??t?? ??mis l'hypoth??se que d'autres variantes peuvent exister COX. Une th??orie soutient que le parac??tamol agit en inhibant la COX-3 isoforme - un inhibiteur de COX-1 variant d'??pissage - de la famille des enzymes COX. Lorsqu'elle est exprim??e chez le chien, cet enzyme part une forte similitude avec les autres enzymes COX, produit chimiques pro-inflammatoires, et est s??lectivement inhib??e par le parac??tamol. Toutefois, certaines ??tudes ont sugg??r?? que, chez les humains et les souris, le COX-3 enzyme est sans action inflammatoire et le blocage de parac??tamol de celui-ci ne est pas significatif dans son fonctionnement chez l'homme. Une autre possibilit?? est que les blocs de parac??tamol cyclo-oxyg??nase (tel que l'aspirine), mais que, dans un environnement inflammatoire o?? la concentration de peroxydes est ??lev??, l'??tat d'oxydation du paracetamol ??lev?? emp??che son action. Cette id??e signifierait que le parac??tamol n'a aucun effet direct sur le site de l'inflammation, et agit plut??t dans le SNC o?? l'environnement ne est pas oxydatif, pour r??duire la temp??rature, etc. Le m??canisme exact par lequel le parac??tamol est cens?? affecter la COX-3 est contest??e .
Structure et r??activit??
Le parac??tamol est constitu?? d'un benz??ne noyau annulaire, substitu?? par un un groupe hydroxyle et l' azote d'un atome un groupe amide en position para (1,4) motif. Le groupe amide est ac??tamide (??thanamide). Ce est un largement syst??me conjugu??, comme le seule paire sur l'oxyg??ne hydroxyle, le benz??ne pi nuage, la paire libre d'azote, le p orbital sur la carbonyle carbone, et le doublet libre sur l'oxyg??ne du carbonyle sont tous conjugu??s. La pr??sence de deux groupes activateurs font ??galement le noyau benz??nique fortement r??actifs vis une substitution aromatique ??lectrophile. Comme les substituants sont ortho, para -directing et para par rapport ?? l'autre, toutes les positions sur l'anneau sont plus ou moins ??galement activ??. La conjugaison permet ??galement de r??duire consid??rablement la basicit?? des oxyg??nes et l'azote, tout en faisant l'hydroxyle acide ?? travers la d??localisation de la charge d??velopp??e sur le ph??noxyde anion .
Synth??se
En laboratoire, le parac??tamol est facilement pr??par?? par la nitration du ph??nol avec le nitrate de sodium, la s??paration du para-nitroph??nol ?? partir de la position ortho d??sir??e - sous-produit, et la r??duction du un groupe nitro avec le borohydrure de sodium. La r??sultante 4-aminoph??nol est ensuite ac??tyl?? avec l'anhydride ac??tique. Dans cette r??action, le ph??nol est fortement activation, ainsi que la r??action ne n??cessite que des conditions douces (cf. la nitration du benz??ne). Le proc??d?? industriel est analogue, mais l'hydrog??nation est utilis??e ?? la place de la r??duction au borohydrure de sodium.
Une synth??se plus simple par Hoechst-Celanese implique l'acylation directe du ph??nol avec de l'anhydride ac??tique catalys??e par HF, de la conversion de la c??tone ?? une c??toxime avec hydroxylamine, suivie par la catalyse acide R??arrangement de Beckmann pour donner l'amide.
La demande de parac??tamol aux ??tats-Unis a ??t?? estim?? ?? 30 ?? 35000 tonnes par an en 1997, ??gale ?? la demande du reste du monde.
M??tabolisme
Le parac??tamol est m??tabolis?? principalement dans le foie, en produits toxiques et non toxiques. Trois voies m??taboliques sont remarquables:
- La glucuronidation est cens?? repr??senter 40% ?? deux tiers du m??tabolisme du parac??tamol.
- Sulfatation (sulfate conjugaison) peut repr??senter de 20 ?? 40%.
- N-hydroxylation et r??arrangement, puis GSH conjugaison, comptent pour moins de 15%. Le h??patique syst??me enzymatique du cytochrome P450 m??tabolise le parac??tamol, la formation d'un m??tabolite d'alkylation significative encore mineure connue sous le nom NAPQI (p-benzo-quinone-imine de la N de) (??galement connu sous le nom N-acetylimidoquinone). NAPQI est alors irr??versible conjugu??e avec la groupes sulfhydryle de glutathion.
Les trois voies donnent des produits finals qui sont inactives, non toxique, et finalement excr??t?? par les reins. Dans la troisi??me voie, cependant, le produit interm??diaire de NAPQI est toxique. NAPQI est principalement responsable des effets toxiques de parac??tamol; ce qui constitue un exemple de intoxication.
Production de NAPQI est principalement attribuable ?? deux isoenzymes du cytochrome P450: CYP2E1 et CYP1A2. Le g??ne de la P450 est fortement polymorphes, cependant, et les diff??rences individuelles dans la toxicit?? du parac??tamol On pense due ?? un troisi??me isoenzyme, CYP2D6. Polymorphismes g??n??tiques des CYP2D6 peut contribuer sensiblement diff??rents taux de production de NAPQI. En outre, les individus peuvent ??tre class??s comme "??tendus", "ultra-rapides", "interm??diaires" et "pauvres" m??taboliseurs (producteurs de NAPQI), en fonction de leurs niveaux d'expression CYP2D6. Bien CYP2D6 m??tabolise dans NAPQI parac??tamol dans une moindre mesure que d'autres enzymes du cytochrome P450, son activit?? peut contribuer ?? la toxicit?? du paracetamol dans m??taboliseurs rapides et ultrarapides, et lorsque le parac??tamol est pris ?? des doses tr??s importantes. Aux doses habituelles, est rapidement d??toxifi?? NAPQI par conjugaison avec le glutathion. ?? la suite de surdosage, et ??ventuellement aussi chez les m??taboliseurs ultra-rapides et importantes, cette voie de d??toxification se sature, et, en cons??quence, NAPQI accumule provoquant une toxicit?? r??nale et h??patique.
R??actions
4-aminoph??nol peut ??tre obtenu par l'amide hydrolyse de parac??tamol. 4 aminoph??nol pr??par?? de cette fa??on, et li?? ?? la vente dans le commerce Metol, a ??t?? utilis?? comme r??v??lateur dans la photographie par les amateurs. Cette r??action est ??galement utilis?? pour d??terminer le parac??tamol dans des ??chantillons d'urine: Apr??s hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique, 4-aminoph??nol r??agit dans une solution d'ammoniac avec un d??riv?? de ph??nol, par exemple l'acide salicylique, pour former un indoph??nol teindre en vertu de l'oxydation par l'air.
Histoire
Ac??tanilide a ??t?? le premier d??riv?? d'aniline par hasard trouv?? ?? poss??der analg??sique ainsi que des propri??t??s f??brifuges, et a ??t?? rapidement introduite dans la pratique m??dicale sous le nom de Antifebrin par A. Cahn et P. Hepp en 1886. Mais ses effets toxiques inacceptables, l'??tre le plus alarmant cyanose due ?? la m??th??moglobin??mie, stimul?? la recherche pour les d??riv??s de l'aniline moins toxiques. Harmon Northrop Morse avait d??j?? synth??tis?? au parac??tamol Johns Hopkins University via la r??duction des p -nitroph??nol avec l'??tain dans glaciaire de l'acide ac??tique en 1877, mais ce ne est qu'en 1887 que pharmacologue clinicien Joseph von Mering essay?? parac??tamol sur les patients. En 1893, von Mering a publi?? un rapport de papier sur les r??sultats cliniques de parac??tamol avec la ph??nac??tine, un autre d??riv?? d'aniline. Von Mering affirm?? que, contrairement ?? la ph??nac??tine, le parac??tamol avait une l??g??re tendance ?? produire une m??th??moglobin??mie. Le parac??tamol a ensuite ??t?? rapidement ??cart??e en faveur de la ph??nac??tine. Les ventes de la ph??nac??tine ??tablis Bayer comme une soci??t?? pharmaceutique de premier plan. ??clips?? en partie par l'aspirine , introduit dans la m??decine par Heinrich Dreser en 1899, la ph??nac??tine ??tait populaire pendant de nombreuses d??cennies, en particulier dans largement annonc??s over-the-counter "m??langes de maux de t??te", contenant g??n??ralement la ph??nac??tine, un aminopyrine d??riv?? de l'aspirine, la caf??ine, et parfois barbiturique.
Les all??gations de Von Mering demeur??es essentiellement incontest?? pendant un demi-si??cle, jusqu'?? ce que deux ??quipes de chercheurs des ??tats-Unis ont analys?? le m??tabolisme d'ac??tanilide et le parac??tamol. En 1947, David Lester et Leon Greenberg trouv?? des preuves solides que le parac??tamol ??tait un m??tabolite majeur de la ac??tanilide dans le sang humain, et dans une ??tude ult??rieure ils ont signal?? que de fortes doses de parac??tamol donn??s ?? des rats albinos ne ont pas provoqu?? une m??th??moglobin??mie. Dans trois articles publi??s dans le num??ro de Septembre 1948, de la Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bernard Brodie, Julius Axelrod et Frederick Flinn confirm??s en utilisant des m??thodes plus sp??cifiques que le parac??tamol ??tait le principal m??tabolite de ac??tanilide dans le sang humain, et ont ??tabli qu'il ??tait tout aussi efficace un analg??sique comme son pr??curseur. Ils ont ??galement sugg??r?? que la m??th??moglobin??mie est produit chez les humains principalement par un autre m??tabolite, ph??nylhydroxylamine. Un document de suivi par Brodie et Axelrod en 1949 a ??tabli que la ph??nac??tine a ??galement ??t?? m??tabolis?? au parac??tamol. Cela a conduit ?? une ??red??couverte?? de parac??tamol. Il a ??t?? sugg??r?? que la contamination de parac??tamol avec 4-aminoph??nol, la substance von Mering synth??tis?? ?? partir, peut ??tre la cause de ses conclusions fausses.
Le parac??tamol a ??t?? commercialis?? pour la premi??re aux ??tats-Unis en 1953 par Sterling Winthrop-Co., qui a favoris?? qu'il est pr??f??rable de l'aspirine car il ??tait s??r de prendre pour les enfants et les personnes souffrant d'ulc??res. La marque la plus connue aujourd'hui pour parac??tamol aux ??tats-Unis, Tylenol, a ??t?? cr???? en 1955, lorsque Laboratoires McNeil a commenc?? ?? vendre du parac??tamol comme un soulagement de la douleur et la fi??vre pour les enfants, sous le nom de la marque Elixir-le mot ??Tylenol?? de Tylenol pour enfants ??tait une contraction de para -ACE Tyl aminoph ??nol. En 1956, 500 comprim??s mg de parac??tamol sont en vente au Royaume-Uni sous le nom commercial Panadol, produit par Fr??d??ric Stearns & Co, une filiale de Sterling Drug Inc. Panadol ??tait ?? l'origine disponible uniquement sur ordonnance, pour le soulagement de la douleur et la fi??vre, et a ??t?? annonc?? comme ??tant ??doux ?? l'estomac??, car d'autres agents analg??siques de l'??poque contenaient l'aspirine, un irritant d'estomac connu. En 1963, le paracetamol a ??t?? ajout?? ?? la Pharmacop??e britannique, et a gagn?? en popularit?? depuis lors comme agent analg??sique avec peu d'effets secondaires et peu d'interaction avec d'autres agents pharmaceutiques. Les pr??occupations concernant la s??curit?? de parac??tamol retard??s son acceptation g??n??ralis??e jusqu'?? ce que les ann??es 1970, mais dans les ann??es 1980 les ventes de parac??tamol ont d??pass?? celles de l'aspirine dans de nombreux pays, y compris le Royaume-Uni. Ceci a ??t?? accompagn?? par la disparition commerciale de la ph??nac??tine, bl??m?? comme la cause de la n??phropathie analg??sique et la toxicit?? h??matologique.
Les ??.U brevet sur parac??tamol a expir?? depuis longtemps, et les versions g??n??riques de ce m??dicament sont largement disponibles dans le cadre du Prix des m??dicaments de la concurrence et de brevets Restoration Act terme de l'ann??e 1984, bien que certaines pr??parations de Tylenol ont ??t?? prot??g??s jusqu'?? 2007. Le brevet am??ricain 6,126,967 d??pos??e le 3 Septembre, 1998 a ??t?? accord??e pour la lib??ration "particules d'ac??taminoph??ne ??tendus".
Formulaires disponibles
Le parac??tamol est disponible dans un comprim??, capsule, suspension liquide, suppositoire, par voie intraveineuse, et forme intramusculaire. La dose commune pour adultes est de 500 mg ?? 1000 mg. La dose quotidienne maximale recommand??e, pour les adultes, est de 4000 mg. Aux doses recommand??es, le parac??tamol est g??n??ralement sans danger pour les enfants et les nourrissons, ainsi que pour les adultes, bien que de rares cas d'atteinte h??patique aigu?? ont ??t?? li??s ?? des montants inf??rieurs ?? 2 500 mg par jour.
Panadol, qui est commercialis?? en Afrique, en Asie, en Europe, en Am??rique centrale, et Australasie, est la marque la plus largement disponible de parac??tamol, vendu dans plus de 80 pays. En Am??rique du Nord, le parac??tamol est vendu sous forme g??n??rique (g??n??ralement ??tiquet?? comme l'ac??taminoph??ne) ou sous un certain nombre de noms commerciaux, par exemple, Tylenol ( McNeil-PPC, Inc.), Anacin-3, Tempra, Datril et Ofirmev. M??me se il est tout parac??tamol nomm?? disponibles au Royaume-Uni (par exemple Panadol), parac??tamol sans marque ou g??n??rique est plus commun??ment vendu. ACAMOL, un nom de marque pour le parac??tamol produit par Teva Pharmaceutical Industries en Isra??l , est l'un des m??dicaments les plus utilis??s dans ce pays. Aux Philippines, le plus vendu de la marque parac??tamol est Biogesic, fabriqu?? par le g??ant pharmaceutique United Laboratories. Ventes de tablettes Biogesic atteignent pr??s d'un milliard d'unit??s chaque ann??e dans le pays seul, non compris les formats de suspension liquide. La marque est ??galement disponible dans la plupart des Pays de l'ASEAN o?? le g??ant pharmaceutique a pr??sence sur le march??. En Europe, les marques les plus courantes de parac??tamol sont Efferalgan et Doliprane. En Inde, la marque la plus commune de parac??tamol est crocine fabriqu?? par Glaxo SmithKline Asie. Au Bangladesh, la deuxi??me marque la plus populaire sont Napa et Renova fabriqu?? par Beximco Pharma et opsonine Pharma respectivement. En Chine parac??tamol est vendu sur le comptoir que Du??yǐxiān'ānjīfēn Pian (对乙酰氨基酚片). De m??me au Japon, il est vendu sous le nom de l'ac??taminoph??ne (アセトアミノフェンAsetoaminofen). En Cor??e du Nord, la coentreprise de la RPDC en Suisse PyongSu Pharma commercialise le m??dicament que PyongSu Cetamol.
Dans certaines formulations, le parac??tamol est combin??e avec le opio??de la cod??ine, parfois d??nomm??e co-codamol ( BAN). Aux ??tats-Unis et au Canada, ce est commercialis??e sous le nom de Tylenol # 1/2/3/4, qui contient 8-10 mg, 15 mg, 30 mg et 60 mg de la cod??ine, respectivement. Aux ??tats-Unis, cette combinaison est disponible uniquement sur ordonnance, tandis que la pr??paration la plus faible r??sistance est over-the-counter au Canada, et, dans d'autres pays, d'autres forces peuvent ??tre disponibles sur le comptoir. Il existe des formes g??n??riques de ces combinaisons ainsi. Au Royaume-Uni et dans de nombreux autres pays, cette combinaison est commercialis?? sous les noms de Tylex CD et Panadeine. Autres noms incluent Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Panocod, Paralen, Pediapirin, Perfalgan et Solpadeine. Le parac??tamol est ??galement combin?? avec d'autres opio??des comme dihydrocod??ine, d??nomm?? co-dydramol ( BAN), oxycodone ou hydrocodone, commercialis?? aux Etats-Unis comme Percocet et Vicodin, respectivement. Une autre combinaison analg??sique tr??s couramment utilis?? comprend en combinaison avec du parac??tamol napsylate propoxyph??ne, vendu sous le nom de marque Darvocet. Une combinaison de paracetamol, la cod??ine et l'agent apaisant succinate de doxylamine est commercialis?? comme Syndol ou Mersyndol. L'efficacit?? de l'association parac??tamol / cod??ine ont ??t?? interrog??s par la recherche r??cente.
Le parac??tamol est couramment utilis?? dans les pr??parations multi-ingr??dients pour la migraine, y compris typiquement butalbital et le parac??tamol avec ou sans caf??ine , et parfois contenant de la cod??ine.
Usage v??t??rinaire
Le parac??tamol est extr??mement toxique pour les chats, qui ne disposent pas n??cessairement glucuronyl transf??rase enzymes pour briser toute s??curit?? vers le bas. Les premiers sympt??mes sont des vomissements, salivation, et la d??coloration de la langue et les gencives. Contrairement ?? un surdosage chez l'homme, des dommages au foie est rarement la cause du d??c??s; ?? la place, la formation de m??th??moglobine et la production de Corps de Heinz dans les globules rouges inhibent le transport de l'oxyg??ne par le sang, causant asphyxie ( methemoglobemia et l'an??mie h??molytique). Le traitement avec N-ac??tylcyst??ine, bleu de m??thyl??ne ou les deux est parfois efficace apr??s l'ingestion de petites doses de parac??tamol.
Bien que le paracetamol est cens?? avoir aucune activit?? anti-inflammatoire significative, il a ??t?? rapport?? aussi efficace que l'aspirine dans le traitement de la douleur musculo-squelettique chez les chiens. Un produit de parac??tamol-cod??ine (nom commercial Pardale-V) sous licence pour une utilisation chez les chiens est disponible sur ordonnance v??t??rinaire au Royaume-Uni. Il doit ??tre administr?? ?? des chiens seulement sur des conseils v??t??rinaires et avec une extr??me prudence. Le principal effet de la toxicit?? chez les chiens est des dommages au foie, GI ulc??rations ont ??t?? signal??es. Traitement N-ac??tylcyst??ine est efficace chez les chiens lorsqu'il est administr?? au bout de deux heures de parac??tamol ingestion.
Le parac??tamol est aussi mortelle pour les serpents, et a ??t?? sugg??r??e comme un programme de contr??le chimique pour la invasive brun serpent d'arbre (Boiga de irregularis) dans Guam . Des doses de 80 mg sont ins??r??s dans des souris mortes dispers??es par h??licopt??re.
