Épigénétique

Un même œuf de tortue peut donner un mâle ou une femelle en fonction de la température. La détermination du sexe, l'utilisation des gènes codant soit pour l'un soit pour l'autre, dépend donc d'un phénomène épigénétique^[1].

L'épigénétique (du grec ancien ἐπί, épí, « au dessus de », et de génétique) est la discipline de la biologie qui étudie les mécanismes moléculaires qui modulent l'expression du patrimoine génétique en fonction du contexte.

« Alors que la génétique correspond à l’étude des gènes, l’épigénétique s’intéresse à une « couche » d’informations complémentaires qui définit comment ces gènes vont être utilisés par une cellule ou… ne pas l’être^[2]. »

« C'est un concept qui dément en partie la "fatalité" des gènes^[3]. »

L'épigénétique est mise en évidence par la différenciation cellulaire : toutes les cellules d'un organisme multicellulaire ont le même patrimoine génétique, mais l'expriment de façon très différente selon le tissu auquel elles appartiennent.

En matière d'évolution l'épigénétique permet d'expliquer comment des traits peuvent être acquis, éventuellement transmis d'une génération à l'autre ou encore perdus après avoir été hérités.^[4] La mise en lumière récente de ces moyens épigénétique d'adaptation d'une espèce à son environnement est selon Joël de Rosnay en 2011 « la grande révolution de la biologie de ces 5 dernières années »^[5] car elle démontre que notre comportement agit sur l'expression de nos gènes.

L'épigénétique a donc des applications dans un large champ de disciplines biologiques, de la biologie du développement à l'agronomie et la nutrition en passant pas la médecine, et notamment la recherche sur le cancer avec des perspectives thérapeutique nouvelles, notamment avec la création d'"épi-médicaments".^[2]

Présentation

Un même œuf fécondé d'abeille donnera soit une ouvrière s'il est pondu dans une cellule normale (hexagonale, au fond de l'image) où la larve est nourrie successivement à la gelée royale et à la bouille larvaire, soit une reine s'il est pondu dans une cellule royale (au premier plan) où elle est nourrie exclusivement à la gelée royale. C'est une sélection épigénétique de l'expression d'un même génome.

« L'épigénétique est l'étude des changements d'activité des gènes — donc des changements de caractères — qui sont transmis au fil des divisions cellulaires ou des générations sans faire appel à des mutations de l'ADN ^[6]. »

Par exemple, une même larve d'abeille deviendra une reine ou une ouvrière en fonction de la façon dont elle est nourrie^[7], et un même œuf de tortue peut éclore en mâle ou femelle en fonction de la température^[8]. Il s'agit bien de l’expression du même code génétique global, mais des facteurs environnementaux ont sélectionné une expression plutôt qu'une autre, chacune étant disponible dans la « base de donnée » génétique.

Autrement dit, l'épigénétique gouverne la façon dont le génotype est utilisé pour créer un phénotype.

Principe

Le principe par analogie est celui d'une « base de donnée » inflexible et de modes d'utilisation plus souples et sensibles à l'influence d’une multitude de facteurs environnementaux. Pour le représenter ou trouve l'exemple d'un livre :

« On peut sans doute comparer la distinction entre la génétique et l'épigénétique à la différence entre l'écriture d'un livre et sa lecture. Une fois que le livre est écrit, le texte (les gènes ou l'information stockée sous forme d'ADN) sera le même dans tous les exemplaires distribués au public. Cependant, chaque lecteur d'un livre donné aura une interprétation légèrement différente de l'histoire, qui suscitera en lui des émotions et des projections personnelles au fil des chapitres. D'une manière très comparable, l'épigénétique permettrait plusieurs lectures d'une matrice fixe (le livre ou le code génétique), donnant lieu à diverses interprétations, selon les conditions dans lesquelles on interroge cette matrice^[9] »

Aux mécanismes de transmission de la base de donnée génétique s'ajoute donc celui de la façon de piocher dans cette base rigide, et c'est la somme des deux qui permet de comprendre l'utilisation qui en est faite. Ainsi, l'expression de l'héritage génétique dépend d'un héritage épigénétique.

Mise en évidence

« Si les caractères de l'individu sont déterminés par les gènes, pourquoi toutes les cellules d'un organisme ne sont-elles pas identiques ? ^[10] »

Cette interrogation de Thomas Morgan qui se rapporte aux organismes pluricellulaires impose le constat de différences possibles dans l'expression d'un même génome car les cellules d'un même organisme — ou cellules somatiquese — sont génétiquement identiques, clones les unes des autres. Sauf cas exceptionnel de mutation spontanée, les cellules issues d'une seule cellule œuf et dupliquées par mitose partagent exactement le même patrimoine génétique. Pourtant un neurone, un globule blanc, ou encore une cellule épithéliale sont très différentes les unes des autres. « Cadre classique de l'épigénétique »^[6], cette différenciation cellulaire sur la base d'un même code génétique, ce qui change une cellule souche en une cellule spécialisée, est un objet d'étude de la biologie du développement.

L'existence de phénomènes épigénétiques se trouve également illustrée par les différences physiques et biologiques constatées chez des animaux de laboratoires clonés^[11], ou chez les clones naturels que sont les vrais jumeaux (monozygotes) chez qui les empreintes épigénétiques sont beaucoup plus semblables à 3 ans qu'à 50 ans^[12]. Une vaste étude est toujours en cours pour caractériser les différences entre jumeaux monozygotes^[13].

Si ces mises en évidence concernent principalement des êtres pluricellulaires eucaryotes, des phénomènes épigénétiques ont aussi été mis en évidence chez des êtres unicellulaires aussi bien eucaryotes (par exemple la levure)^[14] que procaryotes^[15].

Histoire

En 1999, on met en évidence chez la linaire commune qu'une symétrie de ces fleurs (ci-dessus) se transmet sur plusieurs génération tout en restant réversible^[16]. Il est question d'épimutation et non pas de mutation de l’ADN, rare et définitive.

« [...] le terme [épigénétique] a été introduit à plusieurs reprises dans l'histoire de la biologie, avec à chaque fois un sens différent^[3]. »

L'histoire de l'épigénétique peut se rapporter aux théories qui se demandent si la totalité des caractéristiques d'un individu est contenue dans l'œuf dont il est issu, aux théories de l'influence du contexte sur la génétique, ou encore à la mise en évidence moléculaire de ces mécanismes et de la réversibilité sur quelques générations d'un caractère, en particulier s'il est créé par l'environnement.

Épigenèse

Le mot épigenèse remonte à Aristote qui nommait ainsi le développement d'un œuf informe de façon graduelle aboutissant à un organisme aux tissus différenciés. Cette théorie s'opposa au préformationnisme dont les tenants qui se réclamaient d'Hippocrate postulaient que l'être vivant préexistait en miniature dans le germe^[17]. La théorie de l'épigenèse fut soutenue par l'embryologiste William Harvey qui postulait en 1651 dans son ouvrage intitulé Exercitationes de generatione animalium que « tout ce qui vit vient initialement d'un œuf^[18]». À la même époque, la théorie préformationniste (ou préformiste) avait l'appui de Marcello Malpighi tandis que Nicolas Hartsoeker n’était pas préformiste, mais disséminationniste (hypothèse selon laquelle les germes des animaux sont incréés et dispersés à travers le monde)^[19]. Le débat entre épigénisme et préformationnisme fut une controverse majeure de la biologie les siècles suivants, à travers notamment l'ovisme et l'animalculisme. Elle prendra fin au milieu du XIX^e siècle avec le développement de la théorie cellulaire et du rôle la cellule, déjà envisagée par Buffon dans son Histoire naturelle générale et particulière^[20].

À cette époque Bénédict Augustin Morel propose une théorie de la dégénérescence en 1857, expliquant que le « crétin des Alpes » était le dernier rejeton d’une longue lignée d'individus de plus en plus dégénérés, rejetant l'hypothèse d'un manque d'iode pourtant confirmée depuis^[21].

Émergence de l'épigénétique

Andrew Fire et Craig Mello ont reçu conjointement le Prix Nobel de médecine pour leur travail sur l'interférence ARN de Caenorhabditis elegans, ver chez qui l'attirance pour une odeur acquise par l'expérience peut être transmise sur 3 générations, et jusqu'à 40 si cette caractéristique acquise est renforcée^[22] ; et chez qui l'épigénétique est associée à des modifications de longévité, transmises d'une génération à l'autre^[23].

On attribue la paternité de l'épigénétique dans son sens moderne au biologiste et embryologiste Conrad Hal Waddington qui la définit en 1942^[24] comme une branche de la biologie étudiant les implications entre les systèmes gènes + environnement et leurs produits donnant naissance au phénotype d'un individu. Cette idée venait combler des lacunes du modèle génétique postulant une équivalence unique entre phénotype et génotype qui ne pouvait expliquer tous les phénomènes liés à la différenciation cellulaire^{[N 1]}. Il fut alors élaboré une théorie dans laquelle chaque cellule indifférenciée passait par un état critique qui serait responsable de son développement futur non uniquement lié à ses gènes, et pour cette raison qualifié d'épigénétique.

Dans les années 1960 et 1970 les expérimentations en biologie moléculaire fleurissent et donnent lieu à des Prix Nobel. En 1965, pour François Jacob, Jacques Monod et André Lwoff, qui mettent en évidence le rôle de l'ARN dans le contrôle génétique des synthèses enzymatiques et virales^[25] ; en 1975, pour David Baltimore et Howard Temin, qui mettent en évidence le phénomène de transcription inverse, la synthèse d'un brin d'ADN à partir d'une matrice ARN^[26]. Ces mécanismes annexes à la génétique sont fondamentaux dans la compréhension et l'émergence de l'épigénétique, mais ils ne remettent pas en cause le modèle standard de compréhension de l'évolution, la théorie synthétique de l'évolution, où seuls le hasard des mutations génétiques et la sélection naturelle sont en cause.

Cette certitude scientifique reste inébranlable jusque dans les années 1990 pendant lesquelles cette théorie synthétique est mise à mal par le séquençage complet de plusieurs génomes, car on se trouve dans l'incapacité de les déchiffrer concrètement, d'y trouver la totalité des effets phénotypiques comme la communauté scientifique l'espérait. Cette difficulté inattendue remet sur le devant de la scène l'idée d'une intervention externe au génome^[27]. L'épigénétique ainsi redéfinie revendique alors un rôle clé, et se veut un prolongement et un complément de la génétique classique, notamment dans le domaine de la nutrition^[28], de la reproduction^[29], et comme « aspect de la post-génomique » accompagnant la recherche dans son passage de l'étude du génome à celui de l'épigénome^[30].

Dans les années 1980, Robin Holliday (en) nomme « hérédité épigénétique »^[31] l'hérédité mise en évidence chez les mammifères en 1999 par Emma Whitelaw (en)^[32]. L'étape suivante qui se développe depuis les années 2000 est le travail sur le rôle de facteurs environnementaux sur l'expression génétique, comme en 2007 avec l'exposition au bisphénol A qui perturbe la méthylation de l'ADN de souris^[32]. On étudie alors la possibilité de transmission des caractères acquis et le rôle des gamètes pour savoir si elles peuvent conserver certains des marqueurs épigénétiques.^[33] Souvent polémique car en opposition à la théorie synthétique de l'évolution, ces études semblent accorder à l'épigénétique un rôle tout aussi fondamental que celui de la génétique pour expliquer les mécanismes d'adaptation et d'évolution de la vie^[4].

D'autres dimensions du rôle de l'épigénétique sont aussi explorées comme son incidence sur les neurones pour stabiliser leurs connexions synaptiques, ce qui aurait un rôle sur la mémoire à long terme^[34] ; ou l'effet d'un stress infantile sur la sensibilité au stress à l'âge adulte par son effet sur la méthylation de l'ADN des récepteurs au glucocorticoïde^[35].

Codage épigénétique et évolution

Incarnation des idées évolutionnistes, Charles Darwin défend contrairement aux idées reçues l'idée que l'ensemble de l'organisme participe à l'hérédité, c'est ce qu'il nomme pangenèse en 1868^[36] (Portrait la même année par Julia Margaret Cameron).

L'épigénétique propose des explications dans le sujet de la transmission des caractères acquis^[4].

La sélection naturelle combinée à la génétique et au hasard des mutations étaient les seuls facteurs reconnus de l'évolution depuis August Weismann et jusqu'à l'apparition de l'épigénétique dans les années 1990. Pourtant l'idée de la possibilité de transmettre des caractères acquis est abordée entre autres par Aristote, Jean-Baptiste de Lamarck, Charles Darwin, ou encore Ivan Mitchourine et Lyssenko.

Les caractères épigénétiques ne s'opposent pas aux théories génétiques associées à la sélection naturelle, mais les complètent. Ainsi, l'hérédité épigénétique « présente une plus grande sensibilité à l'environnement et une stabilité inférieure à celle des modifications de la séquence de l'ADN »^[37].

Selon Jean-Claude Ameisen qui vulgarise le sujet^[4], les expérimentations scientifiques dans le domaine se sont multipliées dans les années 2000 et 2010. Par exemple sur la transmission de caractères provoqués par le contexte, comme la présence d'une odeur^[22],[38] ou un vécu traumatique. Chez la souris par exemple, un trauma précoce semble avoir des répercussions comportementales et métaboliques sur les générations suivantes, y compris si les descendants n'ont jamais été mis en contact avec les parents (fécondation in vitro et « mère porteuse »)^[39]. Globalement l'étude de ce qui est transmis par les cellules séminales paternelles est utilisée afin d'isoler des caractères exclusivement innés^[40],[41].

Mécanismes

On étudie en épigénétique les mécanismes, vecteurs, ou moyens de sélection des gènes à exprimer. Ils dépendent pour beaucoup de la biologie cellulaire, et en particulier moléculaire qui fait le lien entre gène et protéines. Puisque le phénotype d'une cellule ou d'un individu est affecté par l'expression de ses gènes, les états issus de ces transcriptions peuvent donner lieu à des traces épigénétiques. Parfois appelé mémoire de la cellule, son état moléculaire hors code génétique est aussi nommé code épigénétique par analogie et par distinction du code génétique.

L'état moléculaire correspond à la nature des molécules en présence dans la cellule, mais aussi à l'état de compaction de l'ADN. Comme une pellicule qu'il faut dérouler pour visionner le film, la chaîne d'ADN doit être « déroulée » pour accéder aux gènes qu'elle contient.

Structure de la chromatine

La chromatine désigne la structure observable de l'ADN dans la cellule, enroulée autour d'histones et formant un nucléosome, une boucle du schéma ci-dessus dont on voit ici la structure moléculaire. (source PDB 1KX5).

L'ADN s'enroule en bobine autour des histones, protéines avec lesquelles il forme une structure à laquelle on à donné le nom de chromatine (quand on l'a observée au microscope grâce à une coloration chromatique). Celle-ci peut être soit décondensée ou « ouverte » (euchromatine), permettant ainsi l'accès à la machinerie transcriptionnelle et à l'expression génique, soit condensée ou « fermée » (hétérochromatine), empêchant ainsi l'expression d'un gène.

Certaines régions du génome sont déjà constamment dans un état chromatinien fermé, on parle d'hétérochromatine constitutive. C'est ainsi le cas des centromères et des télomères.

L'état de la chromatine dépend de plusieurs facteurs qui dictent si l'ADN doit être « ré-enroulé après lecture », notamment l'état post-traductionnel des protéines d'histones liées à l'ADN ou l'action de remodeleurs de la chromatine et de protéines chaperons.

L'état des histones

Les histones forment la « bobine » autour de laquelle vient s'enrouler l'ADN avec lequel chaque boucle forme un nucléosome. Ces protéines histones sont elle-mêmes sensibles à plusieurs modifications post-traductionnelles que l'on retrouve sur leurs queues N-terminales qui dépassent de la structure du nucléosome :

• La méthylation : l'action du groupe méthyle au niveau de résidus lysines entraîne généralement une fermeture de la chromatine en favorisant l'enroulement de l'ADN autour des histones, c'est le cas par exemple des tri-méthylations sur les lysines 9 et 27 de l'Histone H3 (H3K9me3 et H3K27me3). Toutefois ce constat n'est pas toujours la norme et certaines méthylations sont associées à un état ouvert de la chromatine telle la tri-méthylation de la lysine 4 de l'histone H3 (H3K4me3) qui est retrouvée au niveau des promoteurs de gènes exprimés.
• L'acétylation : l'action chimique sur les lysines entraîne généralement une ouverture de la chromatine, permettant ainsi la transcription.
• D'autres modifications peuvent être observées sur les histones et peuvent influer sur l'état d'ouverture de la chromatine, parmi elles la phosphorylation ou encore l'ubiquitination et la sumoylation.

Transcription de l'ADN en ARN

Pour créer des structures biologique à partir des gènes, l'ADN est d'abord recopié, transcrit en ARN.

La transcription est la copie du code génétique de l'ADN en ARN qui permet ensuite de synthétiser les protéines après l'étape de traduction. La double hélice de l'ADN est ouverte et une chaîne d'ARN correspondant au code génétique de l'ADN est formée par le complexe de l'ARN polymérase II. Comme une page restée ouverte, il y a des chances accrues de « rouvrir le livre » là où il a déjà été ouvert. On parle du phénomène d'auto-activation du gène qui peut également s'étendre aux gènes adjacents (ou afférents).

Ceci est illustré par l'expression de gènes codant pour des facteurs de transcription qui favorisent eux-même la transcription comme HNF4 et MyoD chez l'homme.

Après la division cellulaire par méiose ou mitose, le stimulus à l'origine de l'activation d'un gène est absent, mais les cellules filles peuvent hériter de cette activation chez la cellule mère (par exemple par la présence de ces facteurs de transcription). Le plus souvent l'activation d'un gène se produit par transduction, mais il est possible que l'ARN se transmette aux autres cellules par diffusion, et on met aussi en cause un système de transmission structurelle.

Système de transmission structurelle

La transmission structurelle est un mécanisme encore mystérieux. Il implique la transmission entre cellules (voire entre cellules de générations différentes) de structures particulières (par exemple de protéines). Ces structures modifiées semblent jouer le rôle de « patron » pour l'organisation structurelle de la génération suivante. Ce mécanisme de transmission a été mis en évidence dans les organismes unicellulaires ciliés comme la tetrahymena ou la paramécie. En effet, pour des cellules semblables au niveau génétique, on peut observer des différences dans l'organisation des cils de surface. Cette organisation est transmissible à la génération suivante^[42]. On soupçonne une telle transmission d'être également possible pour les organismes multicellulaires.

Méthylation de l'ADN

La structure et localisation de l'ADN d'un chromosome d'eucaryote.

L'expression d'un gène peut également être guidée par une modification chimique de l'ADN : la méthylation ; précisément la méthylation de cytosine en 5-méthylcytosine des paires de base (ou dimères) C-G^[43].

Cette méthylation peut inhiber l'expression génétique d'un brin d'ADN : une faible méthylation se traduit le plus souvent par une forte expression du gène alors qu'un haut niveau de méthylation inactive le gène. Cependant il existe des exemples où une forte méthylation n'a pas de répercussions sur le niveau d'expression.

Chez l'Homme, la méthylation de l'ADN s'effectue au niveau des résidus cytosines des îlots CpG, site CpG qui se trouvent essentiellement dans les régions proximales des promoteurs de 60 % des gènes. Dans les cellules normales, ces îlots sont non méthylés, une petite portion devient méthylée pendant le développement rendant ainsi quelques gènes silencieux de manière stable.

L'empreinte parentale

Lors de la division cellulaire (mitose) un gène peut être transmis avec état de méthylation de l'ADN qui le porte, comme on peut donner un livre avec ces marques pages, mais on considère généralement que pour la reproduction (méiose et fécondation), il y a un nettoyage de tout marquage épigénétique pour permettre le développement d'un nouvel l'individu.

« Or, des travaux réalisés sur la souris ont récemment révélé [2013-2014] que les brins d'ADN portés par les gamètes (spermatozoïdes et ovules) ne sont pas totalement "vierges" de ces molécules de transcription !^[44] »

La méthylation de l'ADN est l'acteur majeur de la mise en place de l'empreinte parentale, mécanisme par lequel l'expression d'un gène va dépendre de l'origine parentale. Par exemple, dans le cas d'un gène à expression maternelle, l'allèle paternel est méthylé et entièrement éteint alors que l'allèle maternel est non méthylé et entièrement exprimé. L'empreinte parentale dépend également des modifications de la chromatine^[45]. La méthylation de l'ADN est également souvent observée dans les gènes répétés et les rétrotransposons et pourrait être un mécanisme naturel pour l'inactivation des gènes inutiles et potentiellement délétères s'ils étaient exprimés^[46]. Les méthylations de l'ADN peuvent soit être héritées, soit créées ou modifiées en réponse à un facteur environnemental. Dans ce dernier cas, la modification créée par l'environnement sera transmise aux descendants au même titre qu'une marque héritée.

Méthylation globale

Il existe une interdépendance entre la méthylation de l'ADN et celle des histones : on a montré une interaction entre certaines protéines à activité de méthylation de l'ADN et un système de méthylation des histones^[43]. Nous sommes donc en présence d'un lien direct entre les activités enzymatiques responsables de deux mécanismes épigénétiques distincts.

L'épigénétique est donc un système régulateur fondamental au-delà de l'information contenue dans la séquence d'ADN. Le gène défini par Mendel doit maintenant être considéré avec la chromatine qui l'entoure puisqu'elle joue un rôle primordial dans la régulation transcriptionnelle et que, de plus, elle est héréditaire tout comme les gènes mendéliens.

Implication et application

Un stress vécu dans la petite enfance d'une souris pourrait laisser une empreinte sur la descendance pendant au moins 2 générations, des modifications de comportement, des modifications de consommation du sucre et l'augmentation de la production de certaines molécules dans leur hippocampe, et qui plus est, même si le petit ne connait aucun contact avec les parents, conçu par fécondation in vitro à partir des spermatozoïdes de la souris stressée^[4],[47].

Pathologie

L'épigénétique aurait un rôle dans des maladies complexes^[48], mais étant un sujet d'étude récent, voire en plein boom, les études émettent majoritairement des conjectures sur des facteurs influant plus que des certitudes scientifiques sur d'éventuels rapports de cause à effet.

Causes et héritabilité

« Trois voies de transmission sont possibles : la transmission héréditaire par les cellules germinales, ovocyte et spermatozoïdes, l'imprégnation in utero et la transmission par les interactions sociales.^[21] »

Il est question de caractéristiques de santé héritées d'un vécu des parents, par exemple l'influence du stress sur la taille des nouveaux nés^[49] ou de la faim pendant la gestation sur la santé de la descendance (par exemple lors de la famine aux Pays-Bas en 1947^{[N 2]}). En 2002, deux études ont été publiées concernant les effet sur la descendance humaine de la nutrition. L'une sur l'effet des privations alimentaires entre 1890 et 1920 sur la descendance^[32]. L'autre sur une population dont étaient référencés tous les individus ainsi que leur alimentation en fonction des récoltes et qui a montré qu'une grand-mère ayant vécu une famine transmet cette information à sa descendance qui peut développer des maladies alors qu'elle n'a jamais connu de famine^{[N 3]}. En 2010, Frances Champagne met en corrélation la malnutrition, le stress et l'exposition aux produits toxiques de la mère avec l'état de santé des enfants voire des petits enfants.^[50] De même, des études ont montré que les enfants de femmes enceintes durant les événements du 11 septembre 2001 possédaient un taux de cortisol plus élevé^[51]. On peut lire dans la même veine que « la mémoire traumatique de l’Holocauste se transmettrait génétiquement » avec la précision « Il s’agit de la première démonstration de transmission d’un traumatisme parental à son enfant, associé à des changements épigénétiques^[52] ».

Ces phénomènes impliqueraient que certaines maladies ne sont pas dues à une variation de la séquence d’ADN mais peut-être à des « épimutations ». Par exemple, une anomalie épigénétique serait impliquée dans plus de la moitié des cas de syndrome de Silver-Russel^[53].

Comportement et psychisme

Depuis 2010, des études lient des états mentaux et comportementaux à l'épigénétique par différents biais. L'épigénétique a un impact sur les neurones, via une stabilisation de leurs connexions synaptiques, ce qui aurait un rôle sur la mémoire à long terme^[34]. Un stress infantile produit une sensibilité au stress à l'âge adulte par son effet sur la méthylation de l'ADN des récepteurs au glucocorticoïde^[35]. La dépression adulte suite à une maltraitance quotidienne de 30 minutes chez la souris est associée à un marquage épigénétique d'un facteur neurotrophique dérivé du cerveau^[54].

En 2010, certains auteurs pensent qu'on pourra sans doute dans un futur proche « identifier des mécanismes épigénétiques impliqués dans le développement des maladies psychiatriques » et trouver de « nouvelles cibles thérapeutiques »^[55]. Mais en 2012 d'autres auteurs rappellent que le statut de vérité scientifique du rôle de l'épigénétique dans les troubles mentaux est encore loin d'être atteint^[56].

Mais le sujet est aussi abordé sans mettre en cause la science par des auteurs qui font le lien entre pauvreté et santé mentale par différents vecteurs, avant de conclure : « Par conséquent, la priorité devrait être donnée aux politiques et programmes qui réduisent le stress parental, augmentent le bien-être émotionnel des parents et leur assurent des ressources matérielles suffisantes » ^[57].

Cancer

« Des changements épigénétiques et des mutations génétiques sont présentes dans tous les types de cancers, mais leurs interactions sont si complexes qu’il est difficile de connaître les événements initiaux^[58] »

Le cancer est une prolifération de cellules toutes issues d'un même clone qui a acquis certaines caractéristiques lui permettant une résistance accrue et une capacité à se diviser indéfiniment. On peut donc l'envisager sous l'angle d'une maladie de l'expression des gènes. En effet, les mutations spontanées des gènes sont plutôt rares, les cellules humaines en culture présentent un taux de mutations spontanées de 2 × 10⁻⁷ mutations par gène par division cellulaire et l'on considère ainsi que d'autres mécanismes sont en cause pour expliquer l'apparition des cancers.

Plusieurs types de cancers sont associés à une réduction globale du taux de méthyl-cytosines dans le génome par rapport au tissu normal, alors qu'à l'inverse on observe parfois que certains gènes suppresseurs de tumeurs sont rendus silencieux par méthylation de novo de leur promoteur.

Des tumeurs peuvent maintenir stablement une mutation sur un allèle de gène alors que l'autre est hyperméthylé, et ainsi inactivé.

De plus, les gènes suppresseurs de tumeurs résident souvent au sein de régions caractérisées par des délétions fréquentes, aboutissant à une perte d’hétérozygotie (LOH).

Enfin, dans certaines de ces régions sont observés des événements épigénétiques sans altérations génétiques.

Ces altérations épigénétiques, telles que la méthylation de l'ADN et les modifications des histones, semblent initier des processus qui résultent en une perte ou une activation de la transcription des gènes. Même une mutation peut être initialement due à un mécanisme épigénétique puisque, par exemple, une 5-méthyl-cytosine peut se désaminer (perte de la fonction amine) spontanément en thymine (autre base de l'ADN). Dans ce cas, la cause primaire est un phénomène épigénétique. On espère donc un jour pouvoir traiter certains cancers par des médicaments ciblant les modifications épigénétiques (moins fixes que les modifications génétiques, et parfois réversibles).

« Un essai a permis tout récemment d’observer l’effet positif d’un médicament qui supprime les modifications épigénétiques chez des personnes atteintes de cancers induits par des virus (cancers du col de l’utérus et certains cancers ORL dont ceux du nasopharynx). Les premiers résultats sont très encourageants^[59] »

Prions

Les maladies infectieuses ne sont pas habituellement décrites comme des régulateurs épigénétiques, mais l'infection et la transmission verticale de virus fonctionnent de manière identique. De plus, certains prions ont montré des effets^[60] bénéfiques et, comme ils décrivent la nature adaptative des protéines, ils ont été décrits comme des mécanismes de transmission épigénétique.

Agents pathogènes

Certaines bactéries pathogènes sont capables d'induire des changements épigénétiques dans les cellules qu'elles infectent. Par exemple Listeria monocytogenes provoque des modifications d'histones par le biais de nucléomodulines tandis que l'infection par Helicobacter pylori entraîne une hyperméthylation du génome des cellules concernées^[61]. Cette stratégie vise généralement à empêcher l'activation de gènes de la réponse immunitaire.

Thérapeutique

La thérapie épigénique consiste à modifier la chaîne d'ADN. Lors de la réplication le brin d'ADN est ouvert en deux et les sections manquantes reconstituées. Il est alors possible d'introduire des bases empêchant sa méthylation pour réactiver un gène.

« Les variations épigénétiques sont finalement assez plastiques. Elles peuvent être effacées par des traitements chimiques, ce qui ouvre d'immenses perspectives thérapeutiques. Cet espoir s'est déjà concrétisé par le développement de premières "épidrogues" pour traiter certains cancers^[62]. »

Thérapies épigénétiques

La thérapie épigénétique agit sur l'expression des gènes, quand la thérapie génique consiste à changer les gènes.

La thérapie épigénétique peut consister néanmoins à agir directement sur l'ADN, sur la nature de ses constituants. C'est le cas d'une thérapie qui consiste à réactiver un gène silencieux en empêchant la méthylation de l'ADN en substituant un nucléotide normal (ici la cytosine) par un nucléotide qui ne peut être méthylé. Les analogues nucléosides ne pouvant être méthylés comme la 5-azacytidine sont incorporés lors de la réplication de l'ADN, ce qui semble montrer une efficacité dans le traitement de cancer du poumon^[63], et des essais cliniques sont en cours pour traiter les syndromes myélodysplasiques et certaines leucémies, sièges d'une hyperméthylation génique^[64].

Thérapies indirectement épigénétiques

Une intervention indirecte sur l'épigénome consiste à moduler la disponibilité des groupements méthyles. Pour ce faire, il est possible :

• de faire varier les concentrations de cofacteurs transportant les groupes méthyles (plus couramment la cobalamine — vitamine B12 — et l'acide folique^[65],[66], mais aussi la choline et la triméthylglycine, une bétaïne) ;
• d'intervenir sur les xénobiotiques et les autres facteurs reconnus pour avoir un impact sur la méthylation (ces traitements sont le plus souvent préventifs) ;
• de contrer le stress oxydatif, reconnu pour son impact négatif sur l'épigénome ;
• de réduire les concentrations d'homocystéine ;
• de moduler la disponibilité des groupes méthyles en intervenant sur leur incorporation dans les accepteurs de groupes méthyles autres que l'ADN, notamment les phospholipides des membranes cellulaires^[67],[68].

Il a été proposé que la vitamine B12, l'acide folique, l'ADH, ainsi que le stress oxydatif ont un rôle à jouer, via des modifications épigénétiques, dans les altérations de la neurogenèse observées chez les enfants prématurés^[68].

Médicaments et drogues ayant des effets épigénétiques non-thérapeutiques

Des médicaments et des drogues peuvent avoir des effets épigénétiques. Selon les études les plus récentes, ces effets seraient fréquents. Par exemple, 5 % des médicaments connus interagissent avec l'histone désacétylase, qui n'est qu'un facteur de régulation épigénétique parmi d'autres. Parmi les médicaments et drogues ayant des effets épigénétiques indésirables, on peut mentionner certains des plus connus : le célécoxib, un anti-inflammatoire non stéroïdien, les antidépresseurs de classe ISRS^[69] (le citalopram, la fluoxétine^[69]) et tricyclique (l'imipramine^[69]), la tamoxifène, un régulateur des récepteurs de l'œstrogène utilisé dans le traitement du cancer du sein, l'acide valproïque, un médicament indiqué dans de nombreuses pathologies neurologiques, et, parmi les drogues, la cocaïne et les opiacés. La liste est encore incomplète^[70]. Voir aussi : Effet épigénétique des antidépresseurs.

Une étude suggère que les effets secondaires épigénétiques des médicaments peuvent être impliqués dans l'étiologie des maladies cardiaques, le cancer, les troubles neurologiques et cognitifs, l'obésité, le diabète, l'infertilité, et la dysfonction sexuelle^[69]. Tout effet secondaire épigénétique causé par un médicament, peut persister une fois le médicament arrêté^[69].

Le terme d'épigénétique en psychologie

Le psychologue Erik Erikson développa une Théorie épigénétique du développement humain traitant des crises psycho-sociales vécues par l'individu, servant ainsi à décrire différentes étapes développementales entrecoupées par ces crises^[71]. Selon lui, même si ces crises ont le plus souvent une origine génétique, la manière dont elles se vivent ne peut être expliquée par la génétique et donc, en écho à la théorie en biologie, sont qualifiées d'épigénétiques.

Notes et références

Notes

Références

Voir aussi

Bibliographie

• Pierre-Paul Grassé :
  • 1973 : L'évolution du vivant, matériaux pour une nouvelle théorie transformiste, Albin Michel (Paris) : 477 p.
  • 1978 : Biologie moléculaire, mutagenèse et évolution, Masson (Paris) : 117 p. (ISBN 2-225-49203-4)
• Andras Paldi, L’épigénétique est-elle lamarckienne ?, conférence à l’École normale supérieure du 29 juin 2009.
• Edith Heard, Épigénétique et mémoire cellulaire, Fayard, 2013
• (en) Jörg Tost, Epigenetics, Horizon Scientific Press,‎ 2008
• (en) Richard C. Francis, Epigenetics. How Environment Shapes Our Genes, W. W. Norton & Company,‎ 2011
• (en) Trygve Tollefsbol, Handbook of Epigenetics. The New Molecular and Medical Genetics, Academic Press,‎ 2010

Articles connexes

• Extinction de gène, le gène ne peut plus produire de protéines
  • Inactivation du chromosome X, un des deux exemplaires du chromosome X des femelles des mammifères est inactivé
• Effet de position, la variabilité d'expression d'un gène en fonction de sa position dans l'ordre du génome
• Transvection épigénétique, l'action que peut avoir un allèle d'un gène sur l'expression de l'autre (autrement dit ce qui contrôle le caractère dominant ou récessif)
  • Paramutations, l'action de l'allèle muté d'un gène sur l'autre allèle du même gène
  • Gène soumis à empreinte, l'activité différente de deux allèles d'un même gène, l'un des deux étant réprimé
• Reprogrammation épigénétique, l’effaçage des marques épigénétiques. Le phénomène est notamment impliqué dans l'évolution des cancers, la tératogenèse, certaines maladies génétiques (disomie uniparentale ou maladies liées à l'empreinte génomique) ainsi que dans les limitations de la parthénogenèse ou du clonage.
• Bookmarking (en), littéralement "marque page", c'est la non transcription d'un gène promoteur durant la mitose.

Liens externes

• Épigénome le site européen sur la recherche en épigénétique
• Quand l'environnement module l’expression des gènes
• Documentaire TERRANOA: ¨La vie cachée de nos gènes¨
• Page "épigénétique" de l'INSERM
• Qu'est-ce que l'épigénétique ?
• La première carte de l'épigénome humain révèle les secrets de l'ADN

Médias

• Audio : Une hérédité des caractères acquis?, présentation de l'épigénétique par Jean-Claude Ameisen sur France inter, dans son émission Sur les épaules de Darwin du samedi 13 septembre 2014.
• Vidéo : Épigénétique, nous sommes ce que nous mangeons, documentaire de 2008 de Frank Papenbroock et Peter Moers (diffusé sur Arte en 2009). Voir en ligne : 1/3, 2/3, 3/3.
• Vidéo : Un fantôme dans nos gènes, documentaire de 2005 de Nigel Paterson (diffusé sur Arte le 6 juin 2009) page arte

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