Hemoglobinúria paroxística nocturna
De Viquipèdia
| ICD-10 | D59.5 | |||
|---|---|---|---|---|
| ICD-9 | 283.2 | |||
| OMIM | 311770 | |||
| DiseasesDB | 9688 | |||
| eMedicine | med/2696 | |||
| MeSH | D006457 | |||
|
||||
La hemoglobinúria paroxística nocturna (HPN), en alguns casos coneguda pel nom de síndrome de Marchiafava-Micheli, és una malaltia rara adquirida caracteritzada per la presència d'una anèmia hemolítica intravascular (deguda a la destrucció dels eritròcits en el torrent circulatori per atac mediat pel sistema del complement) que pot presentar com a trets clínics principals colúria (deguda a la presència d'hemoglobina a l'orina), fatiga (més o menys marcada segons el grau d'hemòlisi que presenta el malalt) i elevat risc de trombosi en llocs inusuals (que de produir-se poden comprometre la vida dels malalts).[1]
La HPN és l'única anèmia hemolítica causada per una mutació somàtica (enlloc de ser una mutació congènita). Una o més mutacions en el gen anomenat PIG-A es tradueix en l'absència a la superfície de la membrana de les cèl·lules mieloides de totes o part de les proteïnes de membrana fixades a través de tiges de glicofosfatidilinositol (GPI), que són el punt d'ancoratge de determinades proteïnes de superfície (CD55 i sobretot CD59) que protegeixen les cèl·lules del propi organisme de l'atac indiscriminat del complement.[1]
Hom parla de HPN primària o pura quan no es presenten altres malalties del moll de l'os associades, com ara l'anèmia aplàsica - la més habitual- o bé la síndrome mielodisplàsica. En aquests darrers casos es parla de HPN secundària.
El tractament habitual és el de suport, que passa per les transfusions sanguínies per tal de revertir l'anèmia, medicació anticoagulant per tal de prevenir una trombosi, corticosteroides com a lleugers immunosupressors i potenciadors de la funció medul·lar, i des de fa poc l'anticòs monoclonal eculizumab (Soliris™).[1]
Taula de continguts |
[edita] Signes i símptomes
Es presenten en proporció a la mida de la clona de cèl·lules afectades. Una quarta part dels malalts amb "HPN primària" presenten hemoglobinúria en algun moment del decurs de la malaltia. La majoria presenten anèmia, amb el conseqüent cansament i fatiga que genera, desproporcionats al grau d'anèmia en el cas de la HPN. L'orina presenta hemoglobina i sovint hemosiderina.[1]
Altres pacients presenten dolor abdominal, disfàgia (dificultat per empassar) i odinofàgia (dolor a l'empassar), i els malalts mascles poden presentar disfunció erèctil. Aquesta clínica té origen en la depleció de l'òxid nítric que l'hemoglobina lliure produeix en el torrent circulatori.[1]
Aproximadament un 40% dels malalts presenta algun event trombòtic en algun moment dels transcurs de la seva malaltia, essent aquesta la principal causa de mort i de complicacions greus de la HPN. Aquestes trombosis poden succeir en llocs habituals, com ara les trombosis venoses profundes a les venes de les cames, que poden resultar en un embolisme pulmonar si els trombes migren cap els pulmons, però el tret més diferenciador de la HPN és la producció de coàguls en llocs inusuals, com ara la vena hepàtica (causant l'anomenat síndrome de Budd-Chiari, la vena porta del fetge, les venes mesentèriques superior i/o inferior (causant isquèmia mesentèrica que pot dur a la resecció intestinal com a solució d'emergència), o venes de la pell. La trombosi venosa cerebral, una forma poc freqüent de vessament cerebral (atac de feridura), pot també aparèixer.[1]
[edita] Diagnosi
Tot i que calen proves de laboratori específiques per tal de confirmar la malaltia, hi ha paràmetres habituals -tot i que i comuns amb altres malalties- que poden fer-ne sospitar l'existència: baixa hemoglobina, enzim lactat deshidrogenasa incrementat, augment de reticulocits (eritròcits immadurs alliberats pel moll de l'os per tal de suplir els que es destrueixen), bilirubina augmentada (subproducte de la degradació de l'hemoglobina) i nivells disminuits d'haptoglobina. El test directe d'antiglobulines test (DAT, en anglès, o test de Coombs directe) és negatiu, proba de que l'hemòlisi en la HPN no és causada anticossos.[1]
L'anomenat test de la sacarosa, en el que una mostra dels eritròcits del malalt es posa en contacte amb una solució de baixa força iònica, era àmpliament usada fa uns anys, en espera d'observar si es produïa o no hemòlisi. Una prova més específica anomenada test de Ham (en honor del Dr Thomas Ham, que va descriure la prova l'any 1937) , i que inicialment es feia servir si el test de la sucrosa resultava positiu, és encara emprada.[2] Mètodes moderns inclouen la citometria de flux, on en concret es cerca l'absència de les proteïnes de superfície CD55 i CD59 en leucòcits i eritròcits. Depenent del grau d'absència/presència d'aquestes proteïnes, es classifiquen en cèl·lules tipus I, II i III . Les de tipus I presenten nivells normals de CD55 i CD59, les de tipus II tenen nivells reduïts de les mateixes, i les de tipus III no en presenten en absolut. Quant més alt és el nombre de cèl·lules tipus III, més alt és el risc de patir hemòlisi i trombosi.[1]
Cal remarcar que és necessari practicar una citometria en leucòcits donat que l'hemòlisi constant dels eritròcits pot resultar en un fals negatiu o en tamnys de clons inferiors als reals (els leucòcits no són lisats pel complement).
[edita] Classificació
La HPN es classifica en funció del context en el qual és diagnosticada. Així tenim:[1]
- HPN clàssica. Diagnòstic de HPN en absència de cal altre trastorn de la medul·la òssia.
- HPN que coexisteix amb un altre trastorn de la medul·la òssia.
- HPN subclínica. Anomalies compatibles amb la HPN detectades per citometria de flux sense signes d'hemòlisi.
[edita] Fisiopatologia
Totes les cèl·lules tenen proteïnes ancorades a les seves membranes, que són responsables de realitzar moltes i variades funcions. Existeixen diferents formes amb les que aquestes proteïnes s'ancoren a la membrana cel·lular. La HPN esdevé per un defecte en un d'aquests mecanismes .[1]
Cal un un enzim anomenat PIGA (fosfatidilinositolglicà A) per tal de que a la membrana cel·lular s'hi puguin ancorar les proteïnes anomenades GPI (de glicosilfosfatidilinositol). El gen que codifica l'enzim PIG-A es troba localitzat en el cromosoma X, la qual cosa significa que només una còpia del gen PIG-A es troba activa a cada cèl·lula, tant en el sexe masculí com en el femení. Si s'esdevé una sola mutació en aquest gen, l'enzim PIG-A esdevindrà defectuós, la qual cosa portarà a un nul acoblament del GPI a la membrana, no formant-se els "ancoratges GPI" que necessiten les proteïnes GPI per acoblar-se a la membran. Quan aquesta mutació s'esdevé en les cèl·lules mare de la medul·la òssia (que són les progenitores dels eritròcits, leucòcits i plaquetes), tota aquesta progènie cel·lular o (clon) presentarà aquest defecte.[1] Diverses proteïnes que s'acoblen a les "tiges" GPI resulten essencials per tal de protegir les cèl·lules que les presenten de la destrucció mitjançada per les proteïnes del sistema del complement. El sistema del complement forma part del sistema immune inespecífic, que té un important paper en la destrucció de microorganismes invasors. Sense aquestes proteïnes a la seva membrana, els eritròcits seran destruïts pel propi sistema del complement. Les principals proteïnes protectores són la CD55 i la CD59.[1]
La destrucció massiva d'eritròcits es tradueix en anèmia. L'elevada taxa de trombosi (en llocs poc habituals) en aquests malalts es creu que és deguda a la disfunció de les plaquetes -deficitàries també en tiges GPI i per tant en proteïnes protectores- per l'atac del complement. També es creu que hi te un rol important la disminució dels nivells intravasculars d'òxid nítric (NO) endògen, segrestat per part de l'hemoglobina lliure en torrent que la lisi eritrocitària massiva produeix.[1]
De fet la simptomatologia d'espasmes esofàgics, disfunció erèctil en el sexe masculí i el dolor abdominal s'atribueixen a aquest darrer fet, donat que l'òxid nítric és una substància sintetitzada per l'endoteli vascular necessària per a la relaxació de la musculatura llisa. Aquesta teoria queda reforçada pel fet que aquests símptomes milloren amb l'administració de nitrats o de sildenafil (Viagra™), que produeixen l'efecte contrari ja que són fàrmacs dadors d'òxid nítric.[1] Existeix la sospita de que l'hemòlisi crònica i consegüent depleció del NO pot conduir a la hipertensió pulmonar (pressió incrementada en els vasos que aporten sang al pulmó), que alhora es tradueix en un sobreesforç pel cor i pot causar una fallada cardíaca.[3]
[edita] Tractament
[edita] Crisis
No existeix consens sobre si els esteroides (com la prednisolona) poden fer disminuir la gravetat de les crisis hemolítiques. Sí es recomanen les transfusions, donat que alhora que suavitzen l'anèmia, es redueix la producció de cèl·lules HPN pel moll de l´os, i indirectament la severitat de l'hemòlisis. Les defiènces de ferro es desenvolupen amb el temps, a través de pèrdues per lorina, i calen ser tractades. La teràpia amb ferro però, pot redundar en més hemòlisi donat que es es produeixen més cèl·lules HPN.[1]
Un nou anticòs monoclonal, l'eculizumab, protegeix les cèl·lules sanguínies de la destrucció immune per inhibició del sistema del complement, i ha demostrat reduir la necessitat de transfusions en pacients amb hemòlisi molt manifesta.[4]
Alhora l'eculizumab ha demostrat reduir en un 85% la probabilitat de patir un episodi tromboembòlic.[5]
[edita] Manteniment
Els pacients que tenen una clona petita cal que segueixin una monitorització per citometria de flux cada sis mesos, que donarà informació sobre l'evolució i els potencials riscos per complicacions. Donat l'elevat risc de trombosi, els malalts de HPN amb grans clones (per sobre del 50% en glòbuls blancs del tipus III) cal que es sotmetin a un tractament profilàctic amb warfarina, que a l'any 2008 encara és l'anticoagulant oral de referència.[1][6]
Els episodis de trombosis són tractats com en altres tipus de pacients, però donat que la HPN és crònica, es recomana tractar amb anticoagulants (orals o no) durant força temps després de patir l'episodi.[1]
Cal esmentar que l'eculizumab també esdevé -donades les característiques de la malaltia- un tractament de manteniment per a aquelles persones en la que l'elevada hemòlisi intravascular esdevé una font de riscos i clínica associats. Alhora aquest monoclonal ha demostrat reduir de forma estadísticament superior a la warfarina la probabilitat de patir episodis tromboembòlics, donant-se el cas de que resulta indiferent prendre warfarina o no prendre-la quan s'està rebent eculizumab pel que fa al nombre d'episodis soferts.[5]
[edita] Detecció i diagnòstic
La monitorització de la HPN es realitza de forma anual en els pacients amb historial d'anèmia aplàsica, essent recomanable que fos realitzada en malalts amb SMD del tipus "anèmia refractària".[1]
[edita] Epidemiologia
La HPN és una malaltia rara, amb una incidència anual de 1-2 casos per milió. Molts casos es desenvolupen en pacients que prèviament han estat diagnosticats d'anèmia aplàsica o síndrome mielodisplàsica (SMD). La coexistència amb la SMD també explica el perquè de l'elevada taxa de leucèmia en la HPN, donat que la SMD presenta un percentatge significatiu d'evolució cap a formes leucèmiques.[1]
El 25% dels casos de HPN en pacients femenins són diagnosticats durant l'embaràs, essent aquest grup d'elevat risc de trombosi, i presentant mare i fill un increment del risc de mort (20% i 8% respectivament).[1]
[edita] Història
La primera descripció documentada de la HPN va ser realitzada pel metge alemany Paul Strübing (Greifswald, 1852-1915) l'any 1882.[7] Una descripció més detallada va ser feta pels Drs. Ettore Marchiafava i Alessio Nazari l'any 1911,[8] amb posteriors aportacions del propi Marchiafava l'any 1928[9] i el Dr. Ferdinando Micheli l'any 1931.[10][11] El metge alemany Dr. Enneking va encunyar el terme "hemoglobinúria paroxística nocturna" (o haemoglobinuria paroxysmalis nocturia en llatí) l'any 1928.[12]
[edita] Referències
- ↑ 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12 1,13 1,14 1,15 1,16 1,17 1,18 1,19 Parker C, Omine M, Richards S, et al (2005). «Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». Blood 106 (12): 3699–709. DOI:10.1182/blood-2005-04-1717. (anglès)
- ↑ Ham TH (1937). «Chronic haemolytic anaemia with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: study of the mechanism of haemolysis in relation to acid-base equilibrium». N Engl J Med 217: 915-918.
- ↑ Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT (April 2005). «The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease». JAMA 293 (13): 1653–62. DOI:10.1001/jama.293.13.1653.
- ↑ Hillmen P, Hall C, Marsh JC, et al (2004). «Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». N. Engl. J. Med. 350 (6): 552–9. DOI:10.1056/NEJMoa031688.
- ↑ 5,0 5,1 Hillmen P, Muus P, Dührsen U, et al (December 2007). «Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». Blood 110 (12): 4123-28. DOI:10.1182/blood-2007-06-095646.
- ↑ Hall C, Richards S, Hillmen P (November 2003). «Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)». Blood 102 (10): 3587–91. DOI:10.1182/blood-2003-01-0009.
- ↑ Strübing P (1882). «Paroxysmale Hämoglobinurie». Dtsch Med Wochenschr 8: 1-3 and 17-21.
- ↑ Marchiafava E, Nazari A (1911). «Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici emolitici». Policlinico [Med] 18: 241-254.
- ↑ Marchiafava E (1928). «Anemia emolitica con emosiderinuria perpetua». Policlinico [Med] 35: 105-117.
- ↑ Micheli F (1931). «Uno caso di anemia emolitica con emosiderinuria perpetua». G Accad Med Torino 13: 148.
- ↑ Vegeu Who Named It(anglès)
- ↑ Enneking J (1928). «Eine neue form intermittierender haemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia)». Klin Wochensch 7: 2045.
