Web Analytics Made Easy - Statcounter

[HOME PAGE] [STORES] [CLASSICISTRANIERI.COM] [FOTO] [YOUTUBE CHANNEL]

MicroARN - Viquip??dia

MicroARN

De Viquip??dia

L'estructura secund??ria en forma de lla?? d'un pre-microARN de Brassica oleracea.
L'estructura secund??ria en forma de lla?? d'un pre-microARN de Brassica oleracea.

En gen??tica, els microARNs (miARN) s??n mol??cules d'ARN unicatenari d'uns 21-23 nucle??tids de longitud mitjan??ant els quals es modula l'expressi?? d'altres gens. Els miARN estan transcrits a partir d'ADN, per?? no poden ser tradu??ts i, per tant, no se n'obt?? cap prote??na (ARN no-codificant). Enlloc d'aix??, el primer transcrit que se n'obt?? ("pri-miARN") ??s processat fins a l'obtenci?? d'unes mol??cules en forma de lla?? ("pre-miARN") i, finalment, se n'obt?? el miARN funcional. Els miARN madurs s??n complementaris totalment o parcial a alguna mol??cula d'ARN missatger (ARNm), caracter??stica que els en permet modular l'expressi?? ja que, mentre el microARN es mant?? unit a l'ARNm (durant un temps proporcional al seu grau de complementarietat), els complexos traduccionals s??n incapa??os de traduir-lo.

Els microARN van ser descrits, per primera vegada, l'any 1993 gr??cies a Lee i altres investigadors (Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V (1993). The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell 75: 843-854.)

El terme miARN fou introdu??t en un grup de tres articles dins la publicaci?? Science (el 26 d'octubre de 2001).[1]

Taula de continguts

[edita] Formaci?? i processament

Els gens que codifiquen per als microARN s??n molt m??s llargs que la mol??cula processada; els microARN s??n transcrits, en primer lloc, en forma de primer transcrit (pri-miARN) i processats fins a l'obtenci?? d'unes mol??cules d'uns 70 nucle??tids, els pre-miARN, que adquireixen forma de lla?? gr??cies al fet que contenen, en la seva estructura, seq????ncies palindr??miques que es complementen i s'uneixen, de forma que obtenim ARN de doble cadena. Tot aquest proc??s t?? lloc dins del nucli cel??lular i ??s dut a terme, en animals, gr??cies a un complex proteic conegut com a Microprocessador, format per la nucleasa Drosha i la prote??na lligada a ARN de doble cadena Pasha.[2] Aquests pre-miARN s??n, aleshores, traslladats al citoplasma cel??lular i processats fins a l'obtenci?? de microARN madurs, gr??cies a la interacci?? amb l'endonucleasa Dicer, que inicia la formaci?? del complex inductor de silenci en ARN (RISC).[3] Aquest complex ??s l'encarregat de silenciar l'expressi?? de certs ARNm. Aquesta mateixa via pot variar lleugerament en el cas dels vegetals a causa de la mancan??a de la prote??na Drosha o els seus hom??legs. En el seu lloc, ??s un hom??leg de Dicer qui en realitza uns quants passos.[4]

Zeng et al. han descobert que, per a un efica?? processament dels pre-miARN a c??rrec de Drosha, ??s necess??ria la pres??ncia d'una mol??cula d'ARN unicaten??ria als dos extrems (3' i 5') de la mol??cula de hairpin. Ells van descobrir que aquests motius podrien tenir una composici?? diferent aix?? que la seva llarg??ria ??s d'una import??ncia vital perqu?? el processament es dugui a terme correctament fins al final. Aquests descobriments foren confirmats gr??cies a una investigaci?? de Han et al. A trav??s d'eines bioinform??tiques, Han et al. analitzaren paquets de 321 i 68 pri-miARN d'hum?? i mosca, respectivament. Els 280 pri-miARN humans i els 55 de mosca foren seleccionats per a estudis posteriors, excloent-ne aquelles mol??cules que varen presentar m??ltiples lla??os. Ambd??s tipus de pri-miRNA contenien regions estructurals molt semblants, que els autors anomenaren "segments basals", "branca baixa", "branca alta" i "lla?? terminal" segons la seva posici?? dins del microARN. Els estudis posteriors han mostrat que el complex Drosha s'encaixa en la mol??cula d'ARN ~2 voltes helico??dals abans del loop terminal i una volta abans dels segments basals. En la majoria de les mol??cules analitzades, aquesta regi?? cont?? nucle??tids desaparellats, de manera que l'energia lliure del d??plex ??s relativament alta si la comparem amb la de les regions de les branques altes i baixes.

La majoria de pre-miARN no s??n perfectament bicatenaris (ARNdc, ARN de doble cadena o dsRNA, double-stranded RNA)amb un lla?? terminal. Aquest fenomen de selectivitat t?? diverses explicacions hipot??tiques. Una d'elles podria ser que els ARNdc de m??s d'11 parells de bases activessin una resposta dels interferons i la maquin??ria anti-viral de la c??l??lula. D'altra banda, tamb?? es creu que el perfil termodin??mic dels pre-miARN determinen quina cadena s'incorporar?? al complex Dicer. Sigui com sigui, un estudi de Han et al. va mostrar moltes similituds entre els pri-miARn codificats en les respectives (5' o 3') cadenes.

Quan Dicer s'encaixa en el lla?? del pre-miARN, es formen dues mol??cules complement??ries d'ARN curt per?? tan sols una d'elles ??s integrada dins el complex RISC, motiu pel qual se l'ha anomenada cadena guia. La selecci?? ??s duta a terme per la prote??na Argonauta, l'ARNasa catal??ticament activa en el complex RISC.[5] La cadena restant, coneguda com anti-guia o cadena passatgera, ??s degradada pel mateix complex RISC.[6] Despr??s de la incorporaci?? en el complex RISC, les bases del microARN s'aparellen amb la regi?? complement??ria d'alguna mol??cula d'ARNm i n'indueixen la degradaci?? a c??rrec de les prote??nes argonautes. Fins ara, es deconeix la manera com el complex RISC activat localitza els ARNm diana dins la c??l??lula, malgrat que ha estat demostrat que el proc??s no est?? acoblat al proc??s de traducci?? de les prote??nes que s?? que interessen a la c??l??lula.[7]

[edita] Funcions cel??lulars

La funci?? dels microARn est?? relacionada amb la regulaci?? g??nica. ??s per aix?? que s??n molecularment complementaris a algun segment d'un o m??s ARN missatgers. Els microARn d'origen animal s?? complementaris, normalment, a regions codificants dels ARNm, fet que inhibeix la seva traducci??, tot i que, a vegades, tamb?? pot faciitar el seu encaic. Aquest ??s el que es creu que podria ser el seu mode d'acci?? en els vegetals. En alguns casos, la formaci?? de l'ARN de doble cadena ??s el desencadenant de la degradaci?? de l'ARNm mitjan??ant un proc??s similar als dels ARN f'interfer??ncia (ARNi). D?altra banda, en altres situacions es creu que el complex de miARN bloqueja la maquin??ria traduccional o evita la traducci?? de la prote??na sense causar la seva degradaci??. Aix??, podr??em trobar-nos en casos de bloqueig irreversible i reversible. Els miARN poden tamb?? dirigir la metilaci?? de regions del genoma. La funci?? dels microARN est?? associada,t amb??, amb un complement de prote??nes, anomenades col??lectivament miRNP.

Aquest efecte fou descrit per primera vegada en el cuc C. elegans, el 1993 per Victor Ambros i col??laboradors (Lee et al., 1993). Des del 2002, els microARN han estat confirmats en diverses esp??cies animals i vegetals, C. elegans, humans i Arabidopsis thaliana. Alguns gens trobats en bacteris tenen una funci?? molt semblant de control d'abund??ncia i traducci?? d'ARNm mitjan??ant, tamb??, un proc??s d'aparellament de bases, tot i que no han estat considerats miARN ja que no s'hi ha trobat involucrat l'enzim Dicer.

Als vegetals, uns tipus similars d'ARN (siRNA, short-interfering RNAs) s??n els encarregats de prevenir la transcipci?? de l'ARN viral. Encara que aquest siRNA est?? constitu??t per una doble cadena, el mecanisme ??s molt similar al dels miARN, especialment en el paper de les estructures hairpini tamb?? s??n utilitzats per regular alguns gens cel??lulars.

[edita] Detecci?? i manipulaci?? de la senyalitzaci?? de microARN

L'activitat d'un microARN pot ser bloquejada, experimentalment, utilitzant un oligo-??cid nucleic bloquejat, un oligo-morfoli[8][9] or a 2'-O-methyl RNA oligo.[10] La majoria dels m??todes m??s eficients per a la detecci?? de microARN estan basats en oligonucle??tids modificats amb aquests ??cids nucleics.[11]

[edita] Regulaci??

La regulaci?? dels microARM t?? un impacte molt important en la correcta regulaci?? cel??lular i, per tant, de l'organisme. Els estudis en qu?? s'ha desactivat algun pas dins la maquin??ria processadora de microARN ens indiquen que els individus no poden sobreviure en la seva abs??ncia. No ??s tan ben conegut l'impacte que tenen els microARN individuals en els seus gens diana. Aix?? succeeix ja que la predicci?? de quina ser?? la diana per a cada microARN ??s molt complicada. De totes maneres, s?? que ??s clar que els microARN tenen una funci?? molt semblant a la dels Factors de transcripci??. El seu efecte pot ser m??s o menys important depenent de molts factors. Un reportatge de Maig de 2006 va examinar el grau de control dut a terme per un microARN espec??fic en les c??l??lules hematopoi??tiques[12]. L'estudi indic?? que un sol microARN pot definir la diferenciaci?? entre les c??l??lules hematopoi??tiques de les que no ho s??n. Aix?? mostra una prova molt important del potencial regulador d'un miARN en la regulaci?? g??nica.

[edita] microARN-155

Un dels papers dels miARN en el sistema immunitari fou reconegut en un estudi d'un dels primers miARN que foren desactivats en els ratolins, divulgat el 27 d'abril del 2007 dins la publicaci?? Science. "L'estudi va descobrir que les c??l??lules del sistema immunitari desactivat en el ratol?? no funcionaven com les c??l??lules normals i els ratolins desenvolupaven els s??mptomes semblants als de les malalties autoimmunit??ries humanesdes. Eren, tamb??, menys resistents a les infeccions bacterianes, com la Salmonel??la. L'equip sugger?? que l'equivalent hum?? d'aquest miARN desenvolupa un paper molt important en el sistema immunitari hum??."[13]

Dos grups de cient??fics, un d'ells liderat per Allan Bradley i Martin Turner a Cambridge, Anglaterra i l'altre, per Klaus Rajewsky al Harvard Medical School, tingueren la idea de crear cadenes de ratol?? en els quals, el gen per a aquest microARN (microARN-155)fos deleccionat.

L'equip del Dr. Rajewsky va veure que, sense el miARN-155, el sistema immunitari es tornava irreveriblement incapa?? de seleccionar les c??l??lules generadores d'anticossos espec??fics per a atacar els cossos invasors i cada tipus m??s important - C??l??lules T, B i dendr??tiques - funcionava pitjor. Van descobrir, tamb??, que la maquin??ria gen??tica del ratol?? no responia b?? a les vacunes i provocava errors en la immunitat. Sense miARN-155, eren incapa??os de secretar citocines molt importants, subst??ncies de senyalitzaci?? intercel??lular que coordinen diversos components del sistema immunitari. Per descobrir com el miARN-155 podria causar aquest daltabaix en el sistema immunitari, els quips de recerca utilitzaren estudis gen??mics per identificar aquells gens proteics l'activitat dels quals estava controlada pel miARN en les c??l??lules T. M??s de 150 gens, amb un gran ventall de funcions biol??giques havien estat redu??des pel miARN-155, de manera que aix?? es va demostrar el seu paper en el desenvolupament del sistema. L'equip brit??nic va mostrar que un gen particularment important (c-Maf), cr??tic per a la funcionalitat de les poblacions de c??l??lules T, ??s una de les dianes del miARN-155.

El Dr. Rajewsky digu?? que la intervenci?? del miARN-155 en el sistema immunitari ??s "un descobriment completament nou que est?? generant un munt de replantejaments".[14] Abans d'aquest descobriment, els immun??legs assumien que el sistema immunitari estava governat pel nivell de factors de transcripci??.


[edita] miARN i c??ncer

S'ha descobert una probable relaci?? entre els mcroARN i alguns tipus de c??ncer.

Un estudi de ratolins alterats per a produir un exc??s de c-myc, una prote??na implicada en molts tipus de c??ncer, mostra que els microARN tenen un efecte en el desenvolupament del c??ncer. Ratolins dissenyats per produir un exc??s d'alguns tipus de microARN localitzats en c??l??lules de limfoma desenvoluparen la malaltia en 50 dies i moriren dues setmanes despr??s. En canvi, els ratolins sense aquest exc??s vivien, aproximadament, uns 100 dies.[15]

Un altre estudi descobr?? que dos tipus de miARn inhibeixen la prote??na E2F1, que regula la proliferaci?? cel??lular. Sembla que aquests miARN s'enllacen als ARNm abans que aquests puguin ser tradu??ts a prote??nes que activen i desactiven determinats gens.[16]

Mesurant l'activitat d'uns 217 gens codificants per a miARN, els patrons d'activitat poden discernir diferents tipus de c??ncer. La senyalitzaci?? dels miARN podria donar lloc a una classificaci?? dels c??ncers, cosa que permetria als metges i les metgesses la possibilitat de determinar l'origen tissular real dels c??ncers per poder dirigir-hi un tractament espec??fic. El perfil dels miARN ha pogut, tamb??, determinar quins malalts de leuc??mia cr??nica limfoc??tica tenien les formes m??s o menys agressives del c??ncer.[17]

[edita] Refer??ncies

  1. ??? Ruvkun, G. (Oct 26 2001). ??Molecular biology. Glimpses of a tiny RNA world.??. Science 294 (5543): 797-9. PMID: 11679654.
  2. ??? Denli AM, Tops BB, Plasterk RH, Ketting RF, Hannon GJ. (2004). Nature 432(7014):231-5.
  3. ??? Bernstein E, Caudy AA, Hammond SM, Hannon GJ. (2001). Role for a bidentate ribonuclease in the initiation step of RNA interference. Nature 409(6818):363-6.
  4. ??? Kurihara Y, Watanabe Y. (2004). Arabidopsis micro-RNA biogenesis through Dicer-like 1 protein functions. Proc Natl Acad Sci USA 101(34):12753-8.
  5. ??? Preall JB, He Z, Gorra JM, Sontheimer EJ. (2006). Short interfering RNA strand selection is independent of dsRNA processing polarity during RNAi in Drosophila. Curr Biol 16(5):530-5.
  6. ??? Gregory RI, Chendrimada TP, Cooch N, Shiekhattar R. (2005). Human RISC couples microRNA biogenesis and posttranscriptional gene silencing. Cell 123(4):631-40.
  7. ??? Sen GL, Wehrman TS, Blau HM. (2005). mRNA translation is not a prerequisite for small interfering RNA-mediated mRNAs cleavage. Differentiation 73(6):287-93.
  8. ??? Kloosterman, WP, Wienholds E, Ketting RF, Plasterk RH (Dec 7 2004). ??Substrate requirements for let-7 function in the developing zebrafish embryo??. Nucleic Acids Res. 32 (21): 6284-91. PMID: 15585662.
  9. ??? Flynt, AS, Li N, Thatcher EJ, Solnica-Krezel L, Patton JG (2007). ??Zebrafish miR-214 modulates Hedgehog signaling to specify muscle cell fate??. Nature Genetics 39: 259-263. PMID: 15585662.
  10. ??? Meister, G, Landthaler M, Dorsett Y, Tuschl T (Mar 2004). ??Sequence-specific inhibition of microRNA- and siRNA-induced RNA silencing??. RNA 10 (3): 544-50. PMID: 14970398.
  11. ??? Kloosterman, WP, Wienholds E, de Bruijn E, Kauppinen S, Plasterk RH (Jan 2006). ??In situ detection of miRNAs in animal embryos using LNA-modified oligonucleotide probes??. Nat Methods (1): 27-9. PMID: 16369549.
  12. ??? Brown BD, Venneri MA, Zingale A, Sergi LS, Naldini L (2006). ??Endogenous microRNA regulation suppresses transgene expression in hematopoietic lineages and enables stable gene transfer??. Nature Medicine 12 (5): 585-591. PMID 16633348.
  13. ??? "Minuscule molecules pack a powerful punch". Trust Sanger Institute Public release date: 26-Apr-2007
  14. ??? New York Times April 27, 2007 Studies Reveal an Immune System Regulator
  15. ??? He L, Thomson JM, Hemann MT, Hernando-Monge E, Mu D, Goodson S, Powers S, Cordon-Cardo C, Lowe SW, Hannon GJ, Hammond SM (2005). ??A microRNA polycistron as a potential human oncogene??. Nature 435 (7043): 828-833. PMID 15944707.
  16. ??? O'Donnell KA, Wentzel EA, Zeller KI, Dang CV, Mendell JT (2005). ??c-Myc-regulated microRNAs modulate E2F1 expression??. Nature 435 (7043): 839-843. PMID 15944709.
  17. ??? Lu J, Getz G, Miska EA, Alvarez-Saavedra E, Lamb J, Peck D, Sweet-Cordero A, Ebert BL, Mak RH, Ferrando AA, Downing JR, Jacks T, Horvitz HR, Golub TR (2005). ??MicroRNA expression profiles classify human cancers??. Nature 435 (7043): 834-838. PMID 15944708.

[edita] Per a aprofundir

  • This paper discusses the role of microRNAs in Host-virus interactions Retrovirology: Scaria V (2006). ??Host-Virus Interaction: A new role for microRNAs.??. Retrovirology 3 (1): 68. PMID 17032463.
  • This paper defines miRNA and proposes guidelines to follow in classifying RNA genes as miRNA: Ambros V, Bartel B, Bartel DP, Burge CB, Carrington JC, Chen X, Dreyfuss G, Eddy SR, Griffiths-Jones S, Marshall M, Matzke M, Ruvkun G, Tuschl T (2003). ??A uniform system for microRNA annotation??. RNA 9 (3): 277-279. PMID 12592000.
  • This paper discusses the processes that miRNA and siRNAs are involved in, in the context of 2 articles in the same issue of the journal Science: Baulcombe D (2002). ??DNA events. An RNA microcosm.??. Science 297 (5589): 2002-2003. PMID 12242426.
  • This paper describes the discovery of lin-4, the first miRNA to be discovered (editor's note: in fact, no Wikipedia editor has yet read this paper, only made inferences from a citation): Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V (1993). ??The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14??. Cell 75 (5): 843-854. PMID 8252621.

[edita] Vegeu tamb??


[edita] Enlla??os externs



v ??? d ??? e
Principals fam??les bioqu??miques
??cids nucleics | Alcaloides | Amino??cids | Carbohidrats | Carotenoides | Cofactors enzim??tics | Esteroides | Flavonoides | Glic??sids | L??pids | P??ptids | Polic??tids | Tetrapirrols | Terpens
An??legs d'??cids nucleics: Tipus d'??cids nucleics An??legs d'??cids nucleics :
Bases Nitrogenades: Adenina | Timina | Uracil | Guanina | Citosina | Purina | Pirimidina
Nucle??sids: Adenosina | Uridina | Guanosina | Citidina | Desoxiadenosina | Timidina | Desoxiguanosina | Desoxicitidina
Nucle??tids: AMP | UMP | GMP | CMP | ADP | UDP | GDP | CDP | ATP | UTP | GTP | CTP | AMPc | GMPc | ADPRc
Desoxinucle??tids: dAMP | TMP | dGMP | dCMP | dADP | TDP | dGDP | dCDP | dATP | TTP | dGTP | dCTP
??cids ribobonucleics: ARNm | ARNt | ARNr | ARNn | ARNnc | ARNmi
??cids desoxiribonucleics: ADMmt | ADNc
An??legs d'??cids nucleics: AGN | APN | ATN | Morfol?? | ARNin
Seq????ncies: Plasmidi | C??smid | CAB | CAH | Cromosoma | Oligonucle??tid