Cytochrome P450

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Les cytochromes P450 (CYP450) sont des hémoprotéines — protéines ayant de l'hème comme cofacteur — qui interviennent dans des réactions d'oxydoréduction d'un grand nombre de grandes ou de petites molécules, qu'il s'agisse de métabolites ou de xénobiotiques — polluants, toxines, drogues, médicaments, etc. Ce sont généralement les oxydases finales d'une chaîne de transport d'électrons. Le terme P450 provient de la spectrophotométrie et du pic d'absorbance à une longueur d'onde de 450 nm lorsque ces enzymes sont à l'état réduit et complexées avec le monoxyde de carbone.

La réaction la plus courante catalysée par les cytochromes P450 correspond à une activité de monooxygénase, c'est-à-dire à l'insertion d'un atome d'oxygène sur une position aliphatique d'un substrat organique tandis que l'autre atome d'oxygène du dioxygène O₂ est réduit en eau H₂O :

RH + O₂ + NADPH + H⁺ → ROH + H₂O + NADP⁺.

On connaît plus de 18 000 protéines différentes de la famille des cytochromes P450. Ces enzymes ont été identifiées aussi bien chez des animaux que chez des plantes, des mycètes, des protistes, des bactéries, des archées et même des virus^[1]. Elles n'ont cependant pas été observées chez E coli^[2].

Systèmes de cytochromes P450

La plupart des cytochromes P450 ont besoin d'une protéine partenaire pour leur fournir un ou plusieurs électrons afin de réduire leur atome de fer et, en fin de compte, une molécule d'oxygène. Ils sont classés en plusieurs groupes en fonction de la nature de ces protéines de transfert d'électrons^[3] :

• Système P450 microsomial, dans lequel les électrons sont transférés depuis le NADPH via une cytochrome P450 réductase (CPR, POR ou CYPOR). Le cytochrome b₅ (CYB5) peut également contribuer au pouvoir réducteur de ce système après avoir été réduit par la cytochrome b₅ réductase (CYB5R).
• Système P450 mitochondrial, dans lequel les électrons sont transférés depuis le NADPH via l'adrénodoxine réductase et l'adrénodoxine.
• Système P450 bactérien, dans lequel les électrons sont transférés via une ferrédoxine réductase et la ferrédoxine.
• Système CYB5R/CYB5/P450, dans lequel les deux électrons requis par le P450 proviennent de la cytochrome b₅ réductase et du cytochrome b₅.
• Système FMN/Fd/P450, trouvé à l'origine chez Rhodococcus et dans lequel une réductase à FMN est fusionnée au P450.
• Système P450 seul, qui n'ont pas besoin de pouvoir réducteur extérieur, notamment la thromboxane-A synthase (en) (CYP5, EC 5.3.99.5), la prostacycline synthase (en) (CYP8, EC 5.3.99.4) et l'allène oxyde synthase (CYP74A, EC 4.2.1.92).

Chez les vertébrés

Les cytochromes P-450 des vertébrés sont principalement exprimés au niveau du foie. Les composés qu'ils oxydent deviennent plus polaires et peuvent être ainsi excrétés, en particulier dans les urines via les reins.

Typologies

Il existe plusieurs cytochromes P-450, qui ont une importance particulière en médecine et en pharmacologie.

En effet, ces hémoprotéines peuvent jouer un rôle dans l'apparition de certains cancers^[4].

Par ailleurs, les cytochromes sont très impliquées dans la biodégradation de nombreuses molécules exogènes (dites « xénobiotiques »), participant à la détoxication de l'organisme, mais aussi à la destruction de nombreux médicaments dans l'organisme ; Plus les cytochromes P-450 sont actifs, et plus les médicaments sont rapidement métabolisés. Ils suppriment l'activité de médicaments qui sans cela resteraient plus longtemps directement actifs. Les cytochromes peuvent aussi être utilisés pour augmenter la transformation d'un médicament en métabolites actifs (comme pour la codéine avec le CYP2D6 par exemple).

Les cytochromes P-450 sont associés à la face cytosolique du réticulum endoplasmique lisse.

Types

Structure du sous type CYP3A4 du cytochrome P-450

Structure du sous type CYP2D6 du cytochrome P-450

Il existe des centaines de cytochromes différents, répartis dans quatre familles (CYP1, CYP2, CYP3 et CYP4). On distingue également des sous-familles (CYP1A, CYP2D, etc.) et des isoenzymes distinctes (CYP3A4, CYP2D6, etc.). Chaque type de cytochrome P-450 a une fonction différente. Voici quelques exemples :

• CYP2C9 : Métabolisme de la plupart des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des antidiabétiques oraux, des anticoagulants oraux (acénocoumarol, warfarine), de la phénytoïne (anticonvulsant) et d'antihypertenseurs (losartan).
• CYP2D6 : Métabolisme de la codéine en morphine, de certains antiarythmiques et antidépresseurs, des bêta-bloquants et de neuroleptiques
• CYP1A2 : Métabolisme de la caféine et de la théophylline, de l'imipramine et du paracétamol.
• CYP3A4 : Métabolisme de la plupart des médicaments, par exemple codéine en norcodéine, ce qui la rend inactive.
• CYP2C19 : Métabolisme du diazépam, de l'imipramine, du propranolol ou de l'oméprazole.
• CYP11A1 : Hydrolyse du cholestérol en prégnénolone. Aussi appelé CYP scc (side-chain cleavage) ou cholesterol side-chain cleavage enzyme.
• CYP17A1 : Hydroxyle la prégnénolone en 17-hydroxyprégnénolone et la progestérone en 17-hydroxyprogestérone. Permet aussi d'hydroxyler le corticostérone en cortisol, c'est une enzyme importante dans la stéroïdogénèse. Aussi appelée 17α-hydroxylase.

Notes et références

Voir aussi

• Cytochrome P450 oxydase

Liens externes

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