Syndrome de Rett

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Syndrome de Rett

Classification et ressources externes

CIM-10	F84.2
CIM-9	330.8
OMIM	312750
DiseasesDB	29908
MeSH	C10.574.500.775

Mise en garde médicale

Le syndrome de Rett est une maladie génétique neurologique atteignant les filles et apparaissant entre 1 et 4 ans^[1]. Le signe le plus distinctif du syndrome de Rett est entre autres la disparition des mouvements coordonnés de la main qui sont remplacés par des mouvements répétitifs stéréotypés.

Génétique

Le locus en rouge localise le gène responsable à l'extrémité inférieure de la figure.

Des mutations du gène MECP2 (en), localisé sur le bras long (q) du chromosome X, sont de plus en plus observées chez des individus présentant un syndrome de Rett atypique et précédemment diagnostiqué comme autistique, des troubles moyens de l'apprentissage, une suspicion clinique de syndrome d'Angelman sans confirmation biologique, un retard mental avec tremblement et trouble du tonus.

Des cas de garçons présentant des critères cliniques du syndrome de Rett sont connus ; il s'agit soit de garçons dont le caryotype est XXY ou présentant des mutations post-conceptionnelles aboutissant à une mosaïque somatique. Les garçons porteurs de la mutation du gène MECP2 avec un caryotype XY présentent une encéphalopathie sévère à la naissance et meurent avant l'âge de deux ans.

Description

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• Développement psychomoteur de l'enfant apparemment normal pendant les 6 premiers mois ou peut-être retardé dès la naissance.
• Ralentissement postnatal de la croissance du crâne dans la plupart des cas.
• Perte de l'utilisation volontaire des mains entre 6 et 30 mois.
• Troubles de la communication et retrait social dans la petite enfance (souvent confondus avec l'autisme).
• Altération sévère du langage et retard psychomoteur.
• Stéréotypies des mains telles que mouvements de torsion, pression, battements, tapotement, automatisme des mains à la bouche, lavage et frottements.
• Altération ou absence de la marche dans la petite enfance.

Prévalence

Le syndrome de Rett représente l'une des principales causes de retard mental chez la femme dans le monde, sa prévalence est selon le CNRS de 1/10 000 enfants^[2]. Il s'agit de la première cause de polyhandicap d'origine génétique en France^{[3][réf. à confirmer]}.

Critères de diagnostic

Clinique

Les critères de diagnostic du syndrome de Rett, retenus en 1988 et toujours d'actualité, sont^[4] :

• un développement apparemment normal jusqu’à l’âge de 6 à 8 mois ;
• un périmètre crânien normal à la naissance, ralentissement de la croissance du crâne entre 3 mois et 4 ans ;
• l'absence d’un développement normal du langage ;
• la présence de mouvements répétitifs des mains (lavage de mains, torsions, etc.) ;
• une apraxie/ataxie du tronc et perte de l’utilisation volontaire des mains entre six et trente mois ;
• une démarche instable ou mal assurée (lorsque l’enfant marche).

Les critères d'exclusion qui, s'ils sont présents, permettent d'exclure la maladie de Rett sont :

• une rétinopathie ou atrophie optique ;
• un retard de développement intra-utérin ;
• une microcéphalie congénitale ;
• des signes d'une maladie métabolique identifiable ;
• des signes d'une maladie neurologique identifiable et progressive ;
• des lésions cérébrales acquises en période périnatale (suite à une infection ou un traumatisme crânien) ;
• une viscéromégalie ou des signes d'une maladie de surcharge.

D'autres symptômes peuvent être présents et aider au diagnostic : épilepsie, trouble du sommeil, anomalies à l'électro-encéphalogramme, spasticité musculaire avec atrophie musculaire et dystonie, scoliose, hypotrophie des pieds, raccourcissement du 4^e métacarpien et/ou métatarsien à la radiographie, retard de croissance, grincements de dents, trouble de la déglutition et de la mastication, mauvaise circulation des membres inférieurs.

Les troubles respiratoires sont fréquents et peuvent être de plusieurs types, nécessitant un prise en charge différente^[5] : hyperventilation avec un risque d'alcalose respiratoire ou, au contraire, hypoventilation avec acidose respiratoire, pouvant être accompagnée d’apnées.

Les autres symptômes comportementaux sont l'irritabilité, l'agitation avec hurlements et peur des agressions, des pleurs inconsolables, un regard fuyant (évitant de croiser le regard des autres). Il peut exister une absence d’implication émotionnelle ou sociale, avec absence de sujets d’intérêt en général et un refus marqué d'utiliser les comportements sociaux non verbaux, ce qui peut évoquer un autisme.

Diagnostic différentiel

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• Autisme
• Syndrome d'Angelman
• Syndrome d'Haltia-Santavuori

Évolution

Après une période silencieuse, pendant laquelle le développement est normal, le syndrome de Rett évolue en 4 stades :

1. Le stade I de stagnation précoce, entre 6 et 18 mois, avec retard des acquisitions psychomotrices sans réelle régression ;
2. Le stade II de régression neurologique rapide, entre 1 et 4 ans, avec régression des acquisitions motrices et mentales, perte de l'usage des mains et apparition de stéréotypies manuelles typiques ;
3. Le stade III de stabilisation apparente, dite « phase de réveil », entre 2 et 10 ans, concerne essentiellement les filles ayant acquis la marche. Il y a régression motrice mais amélioration des capacités de communication avec contact visuel et diminution des caractères autistiques. La majorité des patientes gardent une « pseudo marche » jusqu'à l'âge adulte ;
4. Le stade IV de détérioration motrice tardive, après 10 ans. Avec perte de la marche si elle avait été acquise, trouble du tonus et déformation squelettique. Malgré cette détérioration motrice, la socialisation et le contact visuel sont conservés pendant toute la vie adulte.

Pronostic

La survie est relativement bonne et les patientes dépassent habituellement l'âge de 10 ans et 70 % d'entre elles atteignent les 35 ans. Cette survie prolongée implique de prévoir une prise en charge sur le long terme.
Il existe une fréquence élevée de mort subite inexpliquée à l'âge adulte.

Traitement

Pour l'humain, il n'existe actuellement pas de traitement spécifique à visée curative pour les enfants atteints. Les traitements symptomatiques doivent être entrepris dès que nécessaire avec par exemple un traitement anti-épileptique si nécessaire, une prise en charge médicale en cas de scoliose sévère, une alimentation adaptée et riche en apport calcique.

La prise en charge éducative est particulièrement importante et doit être adapté au cas par cas. Cette prise en charge doit être entreprise le plus tôt possible pour avoir le plus de chance de progression. Pour essayer d'obtenir la plus grande autonomie possible de la part de la patiente, il faut travailler et entretenir sa motricité et sa coordination avec un kinésithérapeute et un psychomotricien ; proposer des activités variées, sportives et ludiques, pour faciliter son intégration à l'environnement ; et encourager et développer ses facultés de communication, d’échange et de relationnel.

En matière de communication, l'exemple de Karly Wahlin (1985-2012) est un espoir pour les malades et leurs familles. Atteinte du syndrome de Rett, la jeune américaine avait appris à utiliser un clavier d'ordinateur pour communiquer à l'âge de 10 ans. Elle écrivait des poèmes, composait de la musique, et tenait même un blog^[6].

En France, les parents peuvent recourir à l’Association française du syndrome de Rett^[7].

Recherche

Médicaments

L'efficacité d'un traitement in vivo par la cystéamine a été démontrée ^[8]. Cette molécule agit sur les mécanismes du transport axonal. Les souris traitées ont une durée de vie augmentée et une fonction motrice améliorée par rapport aux animaux non traités. La cystéamine est autorisée aux États-Unis dans le traitement d'une autre maladie rare de l'enfant, la cystinose.

Il a été démontré que les récepteurs d'une substance chimique du cerveau appelée glutamate, en particulier le type NMDA, sont plus nombreux dans le cerveau des jeunes patientes touchées par le syndrome de Rett. Cette substance peut provoquer des interférences entre les cellules nerveuses du cerveau, contribuant en partie aux convulsions, troubles du comportement et difficultés d'apprentissage. Le dextrométhorphane est en cours de test pour contrer ou bloquer les effets de cette substance chimique du cerveau. Le dextrométhorphane est utilisé comme médicament contre la toux^[9].

La kétamine a également été testée chez un modèle animal avec des résultats prometteurs^[10]. Il est rapporté que l'utilisation de kétamine chez des souris atteintes du syndrome de Rett peut inverser les anomalies de l'activité cérébrale et améliorer la fonction neurologique de ces animaux^[11]. La kétamine peut avoir de puissants effets anesthésiques ; des travaux supplémentaires sont nécessaires pour établir l'innocuité et la faisabilité d'un traitement chez les patients atteints du syndrome de Rett.

Une étude des effets de la désipramine sont en cours^[12].

L'activation du gène MeCP2 a permis d'améliorer l'atteinte neurologique chez un modèle animal^[13].

Neuroimmunologie

L'utilisation d'une greffe de moelle osseuse pour remplacer les cellules défectueuses du système immunitaire dans des souris modèles du syndrome de Rett, a stoppé de nombreux symptômes graves de la maladie (respiration et mouvement anormaux) et considérablement étendu la durée de vie des souris Rett^[14]. On connait le cas d'une fille atteinte du syndrome de Rett, traitée pour une leucémie, qui a vu ses capacités de communication accrues après une greffe de moelle osseuse, et qui a pu converser avec sa mère pour la première fois de sa vie^[15].

Facteurs de croissance

Les agents qui favorisent le développement du cerveau et la fonction synaptique, comme l’insuline-like growth factor 1 (IGF1), sont des molécules intéressantes^[16] avec des tests en cours chez des patients^[17].

Dans cette famille de molécules, le NNZ-2566 est en cours d'essai clinique^[18].

Soutien caritatif

En 1993, l'association internationale du syndrome de Rett reçoit 25 000 dollars de la part du groupe Pearl Jam^[19].

La même année, un album de 8 titres des Allman Brothers est vendu en édition limitée (15 000 exemplaires) au bénéfice de cette association^[20].

L'actrice Julia Roberts plaide en octobre 2002 devant une commission du Congrès américain en faveur d'une augmentation des crédits pour la recherche sur cette maladie^[21]. Elle a auparavant participé à un documentaire pour la chaîne Discovery Health Channel^[22].

Histoire

Le pédiatre Andreas Rett (1924-1997) est le premier à avoir décrit ce syndrome^[23].

Son caractère de maladie génétique a été mis en évidence en 1999 par l'équipe du professeur Huda Zoghbi de l'institut de recherche neurologique de Houston.

Notes et références

Voir aussi

Articles connexes

• Troubles du spectre autistique

Liens externes

• Fiche grand public d'Orphanet
• Association française du syndrome de Rett
• Le syndrome de Rett sur www.autisme.qc.ca
• (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:312750
• (en) GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005
• (en) Practical genetics dans European Journal of Human Genetics (2006) 14, 896–903 :
• (en) International Rett Syndrome Foundation
• (en) Rett Syndrome Research Trust
• (en) Rett Syndrome Association (Royaume-Uni)
• (en) Rettgirl.org, site américain d'informations sur des produits, échange de conseils entre familles, ressources sur l'alimentation, thérapies