Relaci?? estructura-activitat quantitativa

De Viquip??dia

La QSAR o la Relaci?? estructura-activitat quantitativa ??s el proc??s pel qual una estructura qu??mica es correlaciona quantitativament (mitjan??ant m??todes matem??tics) amb un proc??s ben definit, com pot ser l'activitat biol??gica (uni?? d'un f??rmac amb un receptor) o la reactivitat qu??mica (afinitat d'una subst??ncia a una altra perqu?? una reacci?? es produ??sca). En tot cas, s'ha de tindre sempre present l'estructura qu??mica no nom??s del f??rmac o de la subst??ncia qu??mica sin?? tamb?? del receptor o subst??ncia diana.

Per exemple, l'activitat biol??gica pot ??sser expressada quantitativament com a la concentraci?? de subst??ncia requerida per a produir una certa resposta biol??gica. En addici??, quan les estructures o les propietats fisicoqu??miques s??n expressades en nombres, hom pot fer una relaci?? matem??tica, o una relaci?? quantitativa estructura-activitat, entre ambdues. Llavors, aquesta expressi?? matem??tica pot ser utilitzada per a predir la resposta biol??gica d'altres estructures qu??miques.

Els m??todes que usen les QSAR s??n ??tils per a aconseguir un o diversos dels seg??ents objectius:

Predir l'activitat de compostos estructuralment afins encara sense sintetitzar.
Dissenyar f??rmacs amb l'activitat ??ptima.
Estudiar mecanismes d'acci??, establint les propietats f??siques comunes a compostos estructuralment diferents que s??n responsables d'un efecte biol??gic id??ntic a trav??s d'un mecanisme com?? o diferent.

Els primers en fer possible aquestes relacions quantitatives van ser Corwin Hansch i Toshio Fujita al 1963, els quals van establir una equaci?? que relaciona la resposta biol??gica (RB) amb par??metres descriptors de l'estructura d'una s??rie d'an??legs en funci?? de certs factors fisicoqu??mics, f, definits com a par??metres de solubilitat o hidrofobicitat (??_x), electr??nics (??) i est??rics (E_s) dependents del grup funcional i de la posici?? d'aquests.

$\log RB = f(a\sigma + bE_s + c\pi_x + d)\,$

[edita] Par??metres descriptors

[edita] Descriptors de l'efecte electr??nic

Article principal: Equaci?? de Hammett

Louis Plack Hammett va proposar que els efectes electr??nics (efecte inductiu i resson??ncia), descrits com a sigma ??, d'un conjunt de substituents en diferents reaccions org??niques haurien de ser similars, on s'observa una certa relaci?? linial. Aix?? va traure una equaci?? de 1r grau, primer fent relacionar les constants de dissociaci?? de dos reaccions de ionitzaci?? de l'??cid benzoic amb l'anell benzoic sense substituir (K_H) i de l'??cid fenilac??tic amb l'anell tamb?? sense substituir (K'_H),

$\log K_H = Alog K'_H + C\,$

despr??s relacionant les mateixes constants per?? amb els anells benzoics substitu??ts (K_x i K'_x respectivament),

$\log K_x = Alog K'_x + C\,$

i finalment es relacionen totes dues equacions fent A=?? i ??=log (K'_x/K'_H) produint-se l'equaci?? de Hammett.

$log \frac{K_x}{K_H} = Alog \frac{K'_x}{K'_H} = \rho\sigma$

Llavors el valor ?? pot agafar tres tipus de valors num??rics segons el tipus de substituent sent ??=0 quan el substituent ??s l'hidrogen, ??>0 quan ??s un acceptor o atraient d'electrons i ??<0 quan ??s un donador d'electrons. El valor de ?? es pot sumar i pot ser diferent segons si el substituent est?? en posici?? meta o para creant-se els par??metres ??_m i ??_p respectivament. A l'equaci?? de Hammett el valor de ?? (pendent de la funci?? de l'equaci??) mesura la sensibilitat de la reacci??: el valor pot ser positiu o negatiu,; si ?? ??s gran, la reacci?? ??s molt sensible; i el signe del valor reflexa la pres??ncia de c??rregues negatives o positives. No obstant, existeixen tres excepcions a la funci?? linial de l'equaci?? de Hammett: p-CO₂Et, p-SO₂Me, p-NO₂, degut a la resson??ncia. Per a aquests casos s'han creat els par??metres $\sigma_p^-$ (quan un substituent acceptor d'electrons per resson??ncia interactua amb un centre de reacci?? ric en electrons) i $\sigma_p^+$ (quan un grup donador per resson??ncia interactua amb un centre de reacci?? deficient en electrons).

En s??ries alif??tiques, ??s a dir, quan els substituents no es troben en anells, el descriptor m??s com?? ??s el par??metre ??* que va ser definit per Taft mesurant l'efecte inductiu dels substituents x en les velocitats que es produeix la hidr??lisi b??sica i ??cida dels ??sters de l'??cid ac??tic substitu??t en la posici?? ?? (K_x) i sense substituir (K_H).

[edita] Descriptors de l'efecte est??ric

La mida dels substituents ??s tamb?? molt important en les interaccions f??rmac-receptor. Un dels par??metres m??s utilitzats ??s el par??metre E_s, la relaci?? de refer??ncia de la qual ??s la hidr??lisi ??cida d'acetats d'alquil substitu??ts en ?? per un substituent x.

$log \frac{K}{K_0} = \rho\sigma^* + \delta E_s \xrightarrow{\rho_A =0,03\approx0} \log \frac{K}{K_0} = \delta E_s$

El valor E_s amb x igual a hidrogen ??s 0 en altres casos el valor sempre ??s negatiu. ?? representa la sensibilitat de la reacci?? a efectes est??rics.

[edita] Descriptors de l'efecte hidr??fob

La lipof??lia d'un f??rmac ??s decisiva en la seua absorci??, distribuci?? i eliminaci??, per?? tamb?? per a la seua uni?? amb una diana biol??gica. La contribuci?? d'un determinat substituent al logaritme del coeficient de partici?? (P) oli/aigua ??s un valor constant. Aquesta constant per a un substituent X en una estructura R-X, s'anomena ??.

$P_{RX} = \frac{[RX]_{octanol}}{[RX]_{aigua}} \rightarrow \pi_x = \log P_{RX} - \log P_{RH}$

On log P_RX ??s el logaritme dels coeficients de partici?? amb mol??cula substitu??da i log P_RH el logaritme del coeficient de partici?? de la mol??cula sense substituir. El valor de ??_H (?? sense substituir) ??s sempre 0 i el valor de ?? ser?? positiu quan la mol??cula siga lip??fila i ser?? negatiu quan siga hidr??fila.

[edita] Establiment dels QSAR

Existeixen diversos m??todes i tipus d'an??lisi per a establir les relacions o correlacions estructura-activitat de manera qualitativa i semiquantitativa. Entre aquestos estan l'an??lisi de Hansch-Fujita, el m??tode Free-Wilson amb la modificaci?? posterior de Fujita i Ban, QSAR 3D, l'estrat??gia de Craig, l'arbre de decisi?? de Topliss i el m??tode "SIMPLEX".

[edita] Bibliografia

Avenda??o L??pez, Carmen. Introducci??n a la Qu??mica Farmac??utica. Ed. MacGraw-Hill Interamericana. 1993

Categoria: Farm??cia i Farmacologia

Relaci?? estructura-activitat quantitativa

De Viquip??dia

Taula de continguts

[edita] Par??metres descriptors

[edita] Descriptors de l'efecte electr??nic

[edita] Descriptors de l'efecte est??ric

[edita] Descriptors de l'efecte hidr??fob

[edita] Establiment dels QSAR

[edita] Bibliografia

Views

Navegaci??

comunitat

Cerca

En altres lleng??es