Médecine nucléaire

Un examen de médecine nucléaire "corps entier"

La médecine nucléaire comprend l'ensemble des applications médicales des médicaments radio pharmaceutiques (MRP). Administrativement on parle de sources radioactives non scellées.

On injecte au patient des radio pharmaceutiques, qui sont constitués de deux éléments. Une molécule qui fait partie du métabolisme humain et qui va être attirée dans un organe cibles, et un traceur rattaché qui émet des rayonnements. Cette méthode est très précise et permet des diagnostics ou des traitements.

Les différents domaines d'application sont :

• l'imagerie fonctionnelle in vivo qui consiste en l'administration d'un traceur radioactif au patient permettant sa détection externe. Ce sont les scintigraphies (émission de rayonnements gamma) ou les tomographies par émission de positons (TEP) ;
• le diagnostic biologique in vitro : la radio-immunologie ;

En France, l'utilisation des radio-isotopes a but de traitement ne fait pas partie, à proprement parler, de la médecine nucléaire, qui reste du ressort des radiothérapies.

Histoire

La découverte en 1934 par Frédérique et Irène Joliot-Curie des isotopes radioactifs produits artificiellement marque l’émergence de cette nouvelle discipline médicale.

Les premières applications des radio-isotopes ont été thérapeutiques. En 1936, l’utilisation du phosphore 32 permet une thérapie de leucémie. En 1938, John Livingood et Glenn Seaborg réussissent à mettre au point la production d’iode 131. En 1941 de l’iode radioactif est administré à des patients souffrant d’hyperthyroïdie.

En 1946, Samuel Seidlin, Leonidas Marinelli et Eleanor Oshry montrent que l’ensemble des métastases d’un patient atteint d’un cancer de la thyroïde peuvent être détruites à la suite d'un traitement à l’iode 131. Ce traitement reste aujourd’hui encore la méthode la plus efficace dans ce cas de cancer.

La première gamma caméra est développée en 1957 par Hal Anger et permet de mesurer la radioactivité de toute une surface en une fois.

En 1963 Henri Wagner réalise les premières images pulmonaires en utilisant des agrégats d’albumine radiomarqués. En 1978, David Goldenberg utilise des anticorps marqués pour l’imagerie de tumeurs chez l’homme. La scintigraphie émerge en 1962 sous l’impulsion de David Kuhl.

En 1971, la médecine nucléaire est reconnue comme une spécialité médicale par l’American Medical Association^[1].

Diagnostic

Principe général

En médecine nucléaire et en particulier pour le diagnostic, le patient reçoit une injection de radio-pharmaceutiques par voie intraveineuse ou par voie orale, suivant la situation. Par la suite, des détecteurs externes (souvent des gamma-caméras) capturent et forment des images des rayonnements émis par les radio pharmaceutiques. Ce procédé est différent du diagnostic par rayons X, où le rayonnement est externe et traverse le corps pour former une image. L'imagerie nucléaire permet d’observer le métabolisme alors qu’un scanner X fournit uniquement des informations sur la structure. Il s'agit d'une imagerie fonctionnelle, comme l'IRM fonctionnelle, par opposition à l'imagerie anatomique (scanner X). La médecine nucléaire se distingue en effet de la plupart des autres techniques d'imagerie médicale en ce qu'on obtient des images physiologiques.

On pourra ainsi, par exemple, étudier :

• la perfusion sanguine des organes (flot vasculaire) ;
• le métabolisme hépatobiliaire et la dynamique vésiculaire biliaire ;
• les fonctions de filtration et d'élimination rénale, incluant la recherche d'obstruction à la vidange rénale, par le biais, au besoin, d'un test de provocation au diurétique ;
• les fonctions de remplissage et de vidange de la vessie, incluant la recherche de reflux vésico-urétéral ;
• test d'organification thyroïdienne de l'iode, par le biais d'un test d'épuration au perchlorate ;
• test de perfusion cérébrale, par le biais de la cartographie de captation et vidange tissulaire du Xenon-133 ;
• l'efficacité et rapidité de la vidange du contenu gastrique ;
• etc.

Certaines techniques permettent une reconstruction dynamique (mouvement) par superposition d'images prises à des temps différents (cœur). La médecine nucléaire se prête à la quantification.

Les deux techniques de diagnostic les plus communes en médecine nucléaire sont la tomographie d’émission monophotonique (TEMP) et la tomographie par émission de positrons (TEP), qui sont des scintigraphies.

La scintigraphie

Le principe de la scintigraphie, comme dans toutes les techniques d'imagerie de médecine nucléaire, repose sur l'administration d'une infime quantité de produit radioactif, dont on détecte les rayonnements émis une fois le produit capté par l'organe à examiner. En scintigraphie, on utilise des radio pharmaceutiques contenant un radio-isotope émetteur de rayons gamma, ou de positons suivis de photons, qui dépend principalement de l’organe ou de la partie du corps que l'on souhaite examiner. Une fois fixé sur la partie ciblée, le radio pharmaceutique émet les rayons gamma qui sont détectés par une caméra à scintillation communément appelé gamma caméra. Ces informations sont ensuite traitées par ordinateur à l’aide d’un algorithme de reconstruction afin d'obtenir l’image 2D de la partie du corps ciblée.

La scintigraphie peut aussi être utilisée pour visualiser plusieurs parties du corps, selon le traceur utilisé et ce que l'on veut observer. Elle permet de visualiser la forme et le fonctionnement d’un organe et la présence de tumeurs primaires ou secondaires.

On distingue plusieurs applications de la scintigraphie :

- La scintigraphie myocardique permet d’étudier la perfusion du myocarde, c'est-à-dire le flux sanguin arrivant dans le muscle cardiaque.

- La scintigraphie pulmonaire permet d'imager les fonctions de ventilation et perfusion du poumon, afin de diagnostiquer une embolie pulmonaire.

- La scintigraphie osseuse permet, au niveau de l’os, de trouver les zones malades par la visualisation de l'augmentation du renouvellement osseux.

- La scintigraphie rénale dynamique permet d’étudier la captation et l'évacuation par les reins d'un traceur.

- La scintigraphie cérébrale permet d’analyser la distribution d’une perfusion dans le cerveau. Or dans certaines maladies dégénératives (Alzheimer) ou épileptiques, les anomalies de perfusion intéressent des zones précises du cerveau, ce qui permet d'orienter le diagnostic.

- La scintigraphie thyroïdienne est aussi utilisée couramment pour diagnostiquer les maladies thyroïdiennes.

- La scintigraphie digestive est réalisée pour apprécier l'efficacité d'un traitement gastrique.

- La scintigraphie hépatobiliaire est réalisée pour étudier le transit biliaire.

- La mammoscintigraphie peut être réalisée pour rechercher des lésions dues à un cancer du sein.

On peut également utiliser la scintigraphie pour étudier le foie, les vaisseaux lymphatiques ou d’autres parties du corps afin de détecter certains types de tumeurs mais selon le traceur utilisé.

La TEP

La tomographie par émission de positrons (TEP) est une méthode d’imagerie médicale basée sur la scintigraphie consistant à injecter au patient un radio pharmaceutique marqué par un radioélément émetteur de positrons (�+). Une fois émis et après un court parcours de l’ordre du millimètre, le positron va s’annihiler avec un électron du milieu donnant lieu à l’émission de deux photons gamma de 511 keV dans des directions opposées (à 180°). La détection des photons se fait par coïncidence et à l’aide d’une caméra TEP ; ce qui permet de localiser la position de l’émission et la concentration du traceur en chaque point de l’organe. Les coïncidences sont converties en images tomographiques en utilisant un algorithme de reconstruction et l’image de l’organe en 3D est ainsi reconstituée.

Les traceurs les plus communs sont des isotopes (de demi-vie de moins de deux heures) couplés aux molécules de glucose qui vont se fixer aux tissus qui consomment le plus de sucre, en particulier les cellules cancéreuses. Le fluor 18 (¹⁸F) est l’isotope le plus commun mais on retrouve aussi d’autres radioéléments souvent utilisés tels que ¹⁵O, ¹³N et ¹¹C.

C’est une technique de médecine nucléaire fonctionnelle non invasive qui permet un diagnostic clinique par la mesure de l’activité métabolique des cellules du corps humain. De ce fait, on peut détecter, à une phase plus précoce qu'avec les autres techniques d'imagerie, les dommages métaboliques, car les changements anatomiques sont toujours précédés par les changements physiologiques.

La TEP a été initialement développée pour la neurologie (déceler des lésions cérébrales qui causent l’épilepsie, la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer) et la cardiologie (détection de malformations des muscles du cœur) ; actuellement, la TEP est essentiellement développée pour la cancérologie. On peut ainsi déceler à une étape plus précoce des tumeurs cancéreuses et déterminer si elles sont de nature bénigne ou maligne. Cela permet d’optimiser le diagnostic, le traitement, le suivi et l’évaluation de l’efficacité thérapeutique.

La TEMP

La tomographie d’émission monophotonique (TEMP) est une technique d’imagerie fonctionnelle basée sur la scintigraphie et très proche de la tomographie par émission de positrons. En scintigraphie et en TEP, la gamma-caméra ou l’ensemble de caméras est fixe alors qu’en TEMP, elle effectue des rotations de 180 ou 360 degrés autour du patient pour capturer des images. À l’aide d'un algorithme de reconstruction, l’ordinateur reconstruit les images de la distribution à trois dimensions des radionucléides dans l'organe. La TEMP permet aussi d’observer les processus biochimiques et physiologiques de l’organe ciblé. L'inconvénient est qu’à la différence de la TEP où l'annihilation du positron-électron a pour conséquence l'émission de deux photons à 180 degrés de l'un par rapport à l'autre, la TEMP exige un collimateur afin d'aligner les photons. Cela induit la perte d’une grande quantité de photons et par conséquent une image un peu dégradée. La TEMP est principalement utilisée pour l’imagerie en cancérologie, l’imagerie cardiaque ou osseuse, la mesure du débit sanguin cérébral et pour étudier les dysfonctionnements de la thyroïde ou du système lymphatique.

Caméras à scintillation

Il y a en France en 2013 un peu plus de 460 gamma caméras et environ 118 TEP-TDM répartis dans 220 centres de médecine nucléaire.

Un peu moins de la moitié des gamma caméras sont dites hybrides, c'est-à-dire couplées à un tomodensitomètre (scanner). Quelques machines sont de nouvelle technologie dites CZT avec un nouveau système de détection à base de semi-conducteurs, très sensible et de haute résolution mais de petite taille limitant son utilisation à de petits organes, en pratique le cœur uniquement pour le moment.

Plus d'un million de scintigraphies et près de 250 000 TEP sont réalisées chaque année en France dans les centres de Médecine Nucléaire (données SFMN 2013).

Comparaison avec d’autres méthodes de diagnostic

L’imagerie en médecine nucléaire est une imagerie fonctionnelle, qui ne donne pas les mêmes résultats qu’une simple imagerie anatomique. Mais l'examen ne remplace pas les scanners et l'IRM, il les complète seulement dans certains cas (pour les tumeurs cérébrales, pour la suspicion de récidive…). Le PET-scan donne cependant au médecin des informations sur le métabolisme des tissus. La TEP peut faire apparaître de petites tumeurs non visibles au scanner ou à l'IRM dont le diagnostic devra être ensuite confirmé. La TEP peut aussi donner une indication sur l'activité d'une chimiothérapie^[2].

Le tableau suivant récapitule ces informations :

Les isotopes utilisés et l'exposition médicale

Voici d’abord un récapitulatif des isotopes utilisés pour le diagnostic et la thérapie :

^99mTc

Le technétium 99m est le radioisotope le plus utile en imagerie médicale nucléaire. Ses caractéristiques physiques sont presque idéales pour cette fin :

• la demi-vie de 6 heures est assez longue pour permettre de suivre les processus physiologiques d'intérêt, mais assez courte pour limiter l'irradiation inutile
• L'énergie du photon gamma, 140 keV (Document médecine Nucléaire), est idéale puisqu'assez énergétique pour traverser les tissus vivants, mais assez faible pour pouvoir être détectée commodément: elle peut être interceptée efficacement par un cristal d'iodure de sodium dont l'épaisseur typique sera de l'ordre de 10 à 15 mm
• L'abondance de photon gamma est grande, environ 98 % des désintégrations. Peu de particules non pénétrantes sont émises, limitant la dose d'énergie reçue par les tissus vivants

Le technétium est habituellement obtenu sous forme de pertechnétate sodique : NaTcO₄. Il peut être utilisé sous cette forme pour ses propriétés anioniques. Sous cette forme, en effet, son comportement biologique mimera celui des anions Cl- ou encore I-. Ainsi, on pourra par exemple faire des recherches des diverticules de Meckel ou encore imager la glande thyroïde.

Cependant, son principal usage se fera comme marqueur de molécules biologiquement actives. En liant un atome de ^99mTc :

• à divers phosphates ou phosphonates, on pourra imager le métabolisme osseux (HDP, HMDP, DPD...)
• à certains chélateurs tel le DTPA , on imagera la fonction rénale. Le même DTPA, sous forme d'aérosol sera inhalé pour cartographier la ventilation pulmonaire
• à des macro-agrégats d'albumine qui permettront d'imager la perfusion pulmonaire
• à l'acide diimino-acétique ou ses dérivés, on imagera la fonction hépato-biliaire
• à des colloïdes divers, habituellement de soufre, pour cartographier la distribution des cellules hépatiques de Kupffer
• aux globules rouges du patient, pour rechercher des hémangiomes ou des saignements digestifs
• à certaines molécules lipophiles tel le MIBI ou la tetrofosmine, pour cartographier la perfusion sanguine régionale; utile notamment pour l'évaluation de l'ischémie myocardique ou la recherche de certaines tumeurs.

¹⁸F

Le Fluor 18 est un isotope émetteur de positons; la désintégration du fluor ¹⁸F sera détectée par les 2 photons de 511 keV émis à 180° par annihilation lors de la rencontre du positon avec un électron du milieu.

L'atome de fluor a une densité équivalente à celui d'hydrogène. Son T1/2 est de 109 minutes. Les avantages en médecine tiennent au faible parcours du bêta+ (meilleure résolution spatiale), à la petite taille de l'atome et à la demi-vie courte (faible durée d'exposition).

Il est en particulier d'un grand intérêt en neurologie, cardiologie et oncologie, par marquage de la molécule de déoxyglucose, appelé alors 18FDG (proposé initialement par l’équipe du Brookhaven National Laboratory en 1976). Le 18FDG, ou 2-[¹⁸F]fluoro-2-désoxy-D-glucose, est un analogue du glucose qui sera absorbé en quantités importantes par les cellules tumorales en développement rapide et nécessitant un apport énergétique accru, alors que la dégradation en fructose sera bloquée par le remplacement du 2^e groupement hydroxyle par le fluor, la non-métabolisation résultant en une accumulation dans les cellules tumorales (ou autres cellules absorbant rapidement du glucose : inflammations, activité musculaire, activité neuronale)...

Le 18FDG est le plus important médicament radiopharmaceutique (MRP) marqué par un émetteur de positons. C'est le 1^er traceur avec autorisation de mise sur le marché (AMM) utilisé en Tomographie par émission de positons (TEP), pour les explorations en oncologie.

La détection est en coïncidence, par caméra de type TEP en général (voire caméra type Anger à doubles têtes CDET, quasiment abandonné)

L'émission bêta+ impose la mise en place de mesures de radioprotection plus importantes que pour le ^99mTc.

²⁰¹Tl

Le thallium 201 est un isotope du thallium qui possède des propriétés chimiques similaires à celles du potassium. Absorbé par les cellules via la pompe Na-K Atpase, il se distribuera en fonction de la perfusion sanguine régionale. Longtemps utilisé, notamment pour évaluer la perfusion sanguine myocardique, il tend à être délaissé au profit des marqueurs lipophiliques technétiés (MIBI, tetrofosmine)

En effet, ses propriétés physiques sont moins optimales : l'énergie de ses photons gamma est faible et la période un peu longue. Les images obtenues sont donc sujettes à la dégradation causée par l'atténuation et la diffusion.

¹²³I

L'iode 123 est un isotope de l'iode utilisé pour étudier le métabolisme thyroïdien. Ses radiations riches en photons gamma et sa demi-vie de 13 heures en font un agent bien adapté à l'imagerie. Il est notamment utilisé pour la sicntigraphe thyroïdienne, pour marquer l'iobenguane utilisé en scintigraphie (MIBG) et l'ioflupane (DaTSCAN) pour la scintigraphie des voies dopaminergiques.

¹³¹I

L'iode 131 est un autre isotope de l'iode, ses radiations riches en particules bêta et sa demi-vie relativement longue de 8,02 jours en font un élément plus propice au traitement qu'à l'imagerie. On l'utilise pour l'ablation de nodules thyroïdiens hyperactifs, pour le traitement de certaines formes d'hyperthyroïdie, par exemple la maladie de Graves-Basedow ou la maladie de Plummer, ou pour la recherche et l'ablation de métastases de carcinomes thyroïdiens bien différenciés (papillaires ou vésiculaires). Il était aussi utilisé pour marquer l'iobenguane en scintigraphie (MIBG) remplacé par l'iode 123 aujourd'hui.

⁶⁷Ga

Le gallium 67 est un isotope du gallium qui mime le métabolisme du fer. Utile pour imager la fonction de la moelle osseuse et pour la recherche de certaines infections ou maladie inflammatoires. Il a été abandonné pour les lymphomes ou certaines tumeurs, supplanté par la TEP au FDG.

^111mIn

Le DTPA marqué à l'indium peut être injecté dans l'espace sous-arachnoïdien, par ponction lombaire, afin d'imager la production, la migration et la réabsorption du liquide céphalo-rachidien.

On peut aussi retrouver le DTPA à l'indium ou au technétium joint aux globules blancs (in vitro) du patient dans un cas de recherche d'infection (plus efficace que le gallium).

Il est surtout utilisé pour marquer un analogue de la somatostatine : l'Octreoscan.

Exposition médicale

En thérapie comme en diagnostic, les risques liés à l’exposition aux radiations dépendent de nombreux facteurs.

Les risques varient en fonction des principes actifs, en particulier des propriétés physiques des radio-isotopes, notamment de leur demi-vie, mais également des vecteurs sur lesquels ces radio-isotopes sont fixés.

Les risques liés aux pharmaceutiques dépendent également du patient à qui ces agents sont administrés, il faut par exemple prendre en compte l’âge, le sexe, ou la taille du patient.

Bien que les effets des radio-isotopes soient cumulés lors d’interventions successives, les risques en diagnostic sont négligeables.

En thérapie, il faut prendre en compte le fait que les patients concernés sont généralement en fin de vie. La question qui se pose est donc l’équilibre entre les risques engendrés par le traitement et les bénéfices qui en sont retirés.

En thérapie l’argument déterminant est la capacité du vecteur à se fixer sur la zone tumorale. En effet, lorsque le vecteur n’est pas fixé, il circule dans le système sanguin, affectant les organes à proximité et finit par s’accumuler dans la vessie avant d’être éliminé^[3].

Production d'isotopes médicaux

L'isotope servant à la grande majorité des scintigraphies est le technétium (^99mTc). La demande de technétium augmente alors que les réacteurs permettant de le produire vieillissent. Ces réacteurs nucléaires fissionnent de l'uranium hautement enrichi de qualité militaire. L'un des sous produits de fission, le Molybdène est vendu pour être conditionné par des laboratoires pharmaceutiques en générateurs de technétium. En effet le molybdène est l'élément père du Tc, il se désintègre en Tc. Ces générateurs sont ensuite livrés de façon hebdomadaire ou bi-hebdomadaire dans les services de médecine nucléaire où sont préparés les radio pharmaceutiques administrés aux patients pour leurs scintigraphies.

En 2007 et 2008, à la suite de pannes ou de révisions des réacteurs canadien et néerlandais, le monde a manqué d'isotopes médicaux durant quelques mois.
En 2009, alors que la plupart des réacteurs produisant les radioisotopes utilisés par la médecine nucléaire ont plus de 40 ans, l'Autorité de sûreté nucléaire française (ASN) a rappelé les risques en amont d'une production mal sécurisée de radioisotopes : « Le risque de pénurie de radioéléments à usage médical ne doit pas conduire à faire l'impasse sur la sûreté des réacteurs qui les produisent » . L'Agence invite à ne pas de prolonger l'exploitation des réacteurs dangereusement anciens mais à initier une nouvelle approche internationale concertée^[4] ; l'ASN invite les autorités médicales à « optimiser » l'utilisation du technétium 99m, et à trouver des méthodes alternatives pour le produire, par exemple avec un accélérateur, ainsi qu'à étudier le recours à d'autres méthodes d'imagerie médicale ; construire un modèle économique robuste de production de ces radioéléments. En effet, le modèle actuel n'intègre pas le coût complet de fabrication des radioéléments et notamment le coût de fabrication du molybdène produit dans des réacteurs de recherche publics.

Les principaux réacteurs produisant le molybdène sont des réacteurs de recherche et sont anciens. Ce sont^[4] :

• le National Research Universal Reactor (NRU) aux Laboratoires nucléaires de Chalk River (Canada) ; en service depuis 1957, a connu en 2007 un arrêt pour maintenance, prolongé, après un redémarrage autorisé par le Parlement, contre l'avis de l'Autorité de sûreté canadienne (ce réacteur produit environ 40 % de la production mondiale) ;
• le High Flux Reactor (HFR) à Petten (Pays-Bas) ; en service depuis 1961, il a connu une panne en 2008, qui a entraîné une pénurie (ce réacteur produit environ 30 % de la production mondiale), il a encore été arrêté à la mi-mai 2009 et au moins jusqu'au printemps 2010 ;
• le réacteur Safari à Pelindaba (Afrique du Sud) ; en service depuis 1965 (~10 % de la production mondiale) ;
• Belgian Reactor-2 (BR2) dans l'institut SCK•CEN situé à Mol (Belgique) ; en service depuis 1961 (~9 % de la production mondiale) ;
• le réacteur OSIRIS au Centre CEA de Saclay) (France) ; en service depuis 1965 et soumis par l'ASN à un arrêt avant 2015, à condition qu'un programme important d'amélioration de la sûreté soit mis en œuvre (ce réacteur assure environ 5 % de la production mondiale, et il aurait dû être révisé et donc arrêté de mars à septembre 2010).

La construction prochaine du RJH (réacteur Jules Horowitz) en France à Cadarache selon le Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) doit venir pallier la défaillance des principaux réacteurs mais ne sera pas opérationnel avant 2018-2020.

En revanche, il est important de noter que la production de certains isotopes : tous les isotopes pour la TEP (essentiellement le fluor 18) et certains isotopes pour la scintigraphie classique (comme l'iode 123 ou le thallium 201), sont produits par des cyclotrons beaucoup plus nombreux, répartis dans différents pays. Ce mode de production décentralisé n'est pas concerné par les risques de pénurie cités plus haut ne faisant pas appel aux réacteurs nucléaires. Des études très avancées permettent d'envisager la production, par les cyclotrons, du molybdène 99 servant à la préparation du technétium 99m^[5],[6].

Notes et références

Voir aussi

Articles connexes

• Accélération laser-plasma
• Radioactivité
• Radionucléide
• Radium

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